Özet

|

ÖZET

Bu tezi hazırlarken amacım, bazı ilaç üretim prosesleri hakkında bilgi vermek ve Türkiye’deki ilaç üretimi yapan bazı firmaları tanıtıp üretim yaptıkları ilaçların üretim yöntem ve teknolojilerinden bahsetmekti. Aynı zamanda ilaç üretim proseslerinde toplam kalite kontrolünün sağlanmasını öngören GMP de ana hatlarıyla ele alınmıştır

l. GİRİŞ

İlaç endüstrisi ülkemizde ve dünyada önemli bir yer teşkil etmektedir. Her geçen gün ilaç tüketiminin arttığı gözlenmekte ve bu sebeple ilaç endüstrisi büyük bir ekonomik potansiyel olarak karşımıza çıkmaktadır. İlaç endüstrisinde ülkemiz son yıllardaki yatırım faaliyetleri, teknoloji transferleri ve kalifiyeli elemanları sayesinde önemli bir noktaya ulaşmıştır. İlaç üretiminde kullanılan proseslerde son teknoloji ürünü elektronik ve mekanik araçlar kullanılmaktadır. Bu araçların çalışma prensiplerini temel kimya kuralları oluşturmaktadır. Bu projede ilaç üretiminde kullanılan temel proseslerden bazıları incelenmektedir. Bir ilaç üretiminde hammaddeden başlayarak en son işlem olan paketlemeye kadar olan evreleri anlatılmaya çalışılacaktır.

2. İLAÇ ÜRETİM PROSESLERİ

2.1 Toz İlaçların Üretimi

2.1.1 Tesiste bulunan parçalar

• Döküm ağzı

• Filtre (küçük yüzey alan)

• Filtre (büyük yüzey alanlı, basınç farkından kumanda edilerek filtre torbalarını) temizleme (çırpma) sistemli

• Atık hava vantilatörü (düşük kapasiteli)

• Atık hava vantilatörü (yüksek kapasiteli)

• Metal dedektörü (ayırıcı klapeli)

• Kuvvetli karıştırıcı (kıyıcı bıçaklı)

• Bant karıştırıcı

• Pompa

• Odacıklı ayırıcı

• Öğütme silosu

• Silo karıştırıcı

2.1.2 Tesisin çalışma şekli

Aktif madde ve yardımcı maddeler dökme ağzı üzerinden lödigeye verilir. Sıvı hammaddeler terazi üzerinden pompayla lödigeye püskürtülür.

Hammaddeler üst katta önceden tartılıp hazırlanır ve bir şarj için gerekli miktarlar döküm ağzı üzerinden kanştırıcıya doldurulur.

Formülasyon belirtilen süre kadar kıyıcılarla birlikte veya kıyıcılar çalıştırılmadan karşılaştırıldıktan sonra mamül, klape üzerinden öğütme silosuna bırakılır. Döküm ağzı, öğütme gerektirmeyen işler veya hazır fomülasyon doldurulması için öngörülmüştür.

Karıştırıcı içerisindeki ısı (mamülün ve havanın ısısı) ısı ölçüm yerleriyle kontrol edilmektedir. Öğütme silosu içerisindeki havanın ısısı ısı ölçüm yeriyle kontrol edilmektedir. Tesis, sıcaklık artışından dolayı alarm verdiğinde karıştırıcı veya öğütme silosuna bağlanmış bulunan yangın söndürme suyu gerekli kontroller yapıldıktan sonra vanası el ile açıldıktan sonra verilir. Öğütme havasının sıcaklığı ısı ölçüm yeri üzerinden kontrol edilmektedir.

Öğütme silosunun fazla doldurulması seviye alarm sistemiyle, karıştırıcıların ana motor devir sayılarıda seviye alarm sistemiyle kontrol edilir.

2.1.3 Jet değirmenin işletme ve temizlenmesi

Jet tablası günde birkaç kez yapılabilir. Öğütmede meme sayısı ilaçtan ilaca göre değişir. Kapatılacak olan memeler simetrik olarak kapatılmalıdır. Öğütülen mamülün özelliğinden ve öğütme havasının nemli olmasından dolayı değirmen tıkanabilir. Bu tıkanma sonucu Öğütme hava miktarı azalır. Azalma %10 civarında ise uygundur.

Eğer öğütme havasındaki azalma %10′ dan fazla ise değirmenin hava geçen çemberi yıkanmalıdır. Yıkamak için değirmen açılır. Tüm memeler sökülür, değirmen çemberi

basınçlı su püskürtme makinası ile basınçlı su püskürtülerek yıkanır ve arkasından basınçlı hava püskürtülerek kurutulur. Değirmen çemberi kurutulduktan sonra memeler tekrar takılırve değirmen kapatılır.

2.1.4 Hattın temizlenmesi

Tesis, temizlikten önce üretilen mamül ile sonra üretilecek mamülün geçinebilirlik durumu incelenerek aşağıda yazılan temizlik metotlarından birine göre temizlenir.

• Filtre değiştirmeden kuru temizleme

• Filtre değiştirerek kuru temizleme

• Filtre değiştirerek kuru temizleme ve inert madde geçirme

• Hattı su ile yıkama

2.1.5 Toz tesisinin dolum ünitesi

Formülasyonu daha önce hazırlanan toz halindeki ilaçlar 300 – 500 kg’lık torbalar içerisinde toz dolum ünitesine gönderilir. Toz ilaçlar, otomatik makinalar üzerinde monte edilmiş bunkerler içerisine dökülürler.

Her bunker üzerinde iki kısımdan oluşan torbalı filtre sistemi mevcuttur. Döküm ağzında oluşacak tozlar torbalı filtre üzerinde tutulmaktadır. Dolum esnasında oluşacak tozlar ise aynı bunkerin ikinci bölümünde bulunan torbalı filtreler üzerinden geçirilir.

İşletmede insan sağlığını tehdit edecek bir ilacın formülasyonu ve dolumu yapılıyorsa bu işlem ayrı bir karıştırıcıda yapılır. Ayrı olarak kullanılan bu karıştırıcınında üzerinde torbalı filtre bulunur. Bu filtre sistemine yüksek fan kapasiteli bir vantilatör bağlıdır. (Bayer2,1996)

2.1.6 Toz etme metodları

Fiziksel yol:

1. Havan : porselenler, asit karakterdeki maddeler için kullanılır. Camlar, renkli maddeler için kullanılır. Demir ve tunç ise drog, kök, sap, kavuk ve yaprak için kullanılır. Agat, kristal maddeyi çok ince toz etmek için önerilir.

2. Sürtme : Elek üzerinde spatülle sürterek yapılır.

3. Değirmen : Bilyalı, çekiçli, dönen ve sabit silindirler arasında ezen ve kolloid değirmeni tipleri vardır.

4. Yüksek tazyikte çok küçük delikten geçirerek yapılabilir.

5. Süblimasyon (kükürt, sublime).

Kimyasal yol:

1. Çöktürerek : Kalsiyum karbonat

2. Hidrasyon : Kalsiyum oksid

Bunlardan sanayide kullanılan bazılarına ait açıklama yapılacaktır.

Çekiçli değirmen:

Parçacık küçültme için çekiçli değirmen iki tiptir. Bunlardan birincisi horizontal şaftlı, ikincisi ise vertikal şaftlıdır. Bunun etrafında 1532 – 0020 ile 1531-1000 nolu 0.02 in. delik çaplı elekler vardır.

Bu değirmenler yerden yüksekliği bir metre olan bir masa üzerine monte edilirler. Taşıyıcı masanın dört ayağı altında tekerlekler vardır. Böylece makine istenildiği yere kolayca götürülebilir.

Makine, içinde bir mil dönen alt ve üst yüzeyleri açık, içi boş bir dikdörtgen prizma şeklindedir. Altyüzeydeki yuvasına, ufalama büyüklüğünü verecek elek, üst yüzeyede, kelebek vidalarla madde koyma hunisi yerleştirilir. Elek üzerindeki delikler, her elekte

farklı büyüklüktedir. Madde için hangi büyüklük tercih edilirse, o büyüklüğü verecek olan elek makinaya yerleştirilir.

Orta kısımda, dönen mil üzerinde, 6 veya 8 adet çekiç bulunur. Levha şeklinde olan bu çekiçlerin bir yüzü keskin, diğer yüzü küt olur. Dakikada 6000 devirle dönen bu çekiçler huniden içeri akan maddeyi basınçla eleğin deliklerinden geçirerek, istenilen büyüklükte alt kısma yerleştirilmiş kapta toplanırlar.

Makine ileri ve geri dönebilecek şekilde yapılmıştır, istenildiği zaman maddeye çekicin keskin yüzü veya küt yüzü ile vurularak çalıştırılır.

Çekiçli değirmenler ilaç sanayinde birçok maksatla da kullanılırlar. Maddeleri kolaylıkla çok ince toz haline getirirler. Toz şekerinin pudra şekeri haline getirilmesinde olduğu gibi maddeleri 50 mikrona kadar ufalayabilirler.

Bilyalı değirmen :

Silindir şeklinde olup porselenden yapılmıştır. İçinde yine porselenden bilyalar bulunur. Porselen silindir bir yuva içinde motor vasıtasıyla döndürülür. Bu esnada toz, dönen bilya ile silindir iç cidarı arasında sıkıştırılır, çapı küçültülür.

Ossilasyon granülatörü :

Parçacık boyu küçültmede kullanılır. Bu bir ossilasyon çubuğu ve buna bağlı bir eleğe sahiptir.

2.1.6.1 Toz karıştırıcılar

Bir toz karışımında aşağıdaki hususlara dikkat edilir.

1. Formülasyon

2. Karıştırıcı seçimi

3. Optimal yük tayini (toz / karıştırıcı hacmi)

4. Dış faktörler ( sıcaklık, nem)

5. Karıştırıcı devir hızı

6. Homojenite kontrolü

Tozların karıştırılması için değişik araçlar kullanılır. Bunlar ;

1. Havan : Değişik büyüklükte olabilir, karıştırma süresi madde miktarına bağlıdır. 20 gram toz için beş dakika karıştırılırsa yeterlidir. Madde azdan çoğa ve dansitesi yüksekten aza doğru havana ilave edilir.

2. Karıştırıcılar : İki türlüdür. Bunlar hareketli kap ve hareketsiz kap olabilir.

Hareketli kaplar: kübik, silindirik, hegzagonal, piramidal, konik, iki köşeli V şeklinde, Y şeklinde olabilir. Bu kap bir eksene bağlıdır.

Hareketsiz kaplar : Bunlarda tozun hareketi yatay ve dikey karıştırıcının hareketleriyle sağlanır. Yatay şekilde kapta ağız kısmı üstte, karıştırma lam helikoid ile olur. Diğerinde ise lam T şeklindedir. Dikey tipte ise iki helikoid lam havidir. Kap açık veya kapalı olabilir.

Toz karıştırıcılar; genellikle, iki aya arasında, ağırlık merkezlerinden bağlı oldukları miller üzerinde dönen, toz doldurma, toz boşaltma kapağı olan makinelerdir. Toz doldurma kapağı, toz boşaltma kapağından daima büyük olur.

Bu makineler belli şekilde ve kapasitede olurlar. 10 litrelik kapasiteden 12000 litrelik kapasiteye kadar olanlar vardır. Materyal olarak, tamamı paslanmaz çelikten imal edilirler. En çok kullanılan tipleri V tipi toz karıştırıcı, kübik toz karıştırıcısı ve konik toz karıştırıcısıdır.

V tipi toz karıştırıcılar

Bunlar, iki silindir kolonunun V harfi şeklinde birleşmesinden meydana gelirler. Silindir, kolonların üst tarafında doldurma kapları, iki kolonun birleştiği alt kısımda bir adet boşaltma kapağı bulunur.

Hızı azaltılmış özel elektrikli motor ile döndürülürler. Dakikada dönüş sayısı 30 kadardır. 12000 litre kapasitede olanları vardır.

Kübik toz karıştırıcılar

Tozların konulduğu kısım küp şeklindedir. Döndürme mili, ters köşegen şeklinde, iki uçtan istinad kolonlarına bağlanır. Bu durumda doldurma kabı yer yüzeyine 45° lik bir açı ile eğik durur. Bu sebeble, makine dönerken, toz ile doldurulan kübik kısım sağa ve sola sallanarak içindeki tozu karıştırır.

Dakikada dönüş sayıları 20 dir. Bu tipler 7000 litre kapasiteye kadar yapılır. Üst yüzeylerinde doldurma kapağı, alt tarafta köşelerin birleştiği yerde boşaltma kapağı bulunur.

Konik karıştırıcılar

Bu tip karıştırıcılar, her iki uç kısmı konik olan bir silindir şeklindedir. Silindir gövde, orta yerinden, karşılıklı iki noktadan döndürme kolonlarına bağlanmıştır. Döndürme kolonları etrafında dönerken tozları alt üst ederek karıştırır. Her iki uçtaki konikte, doldurma ve boşaltma kapakları vardır. Dakikada dönüş sayıları 15 tir. Kapasiteleri 8000 litreye kadar olur.

Karışımlarda en önemli sorun düşük dozlu maddelerin büyük miktar madde içinde homojen dağılımının sağlanamamasıdır. Bunun için seyreltici olarak renkli laktoz kullanılır.

Karışımda istenmeyen olaylar

Sıvılaşma, ötektik karışım meydana gelme, kristal suyunda sıvılaşma, rutubet çekme, sabunlaşma, adsorpsiyon, transesterifikasyon ve reaksiyon neticesinde bozulmalar istenmeyen durumlardır.

2.1.6.2 Tozların elenmesi

Değişik boyutta elekler kullanılır. Bunlar basit veya mekanik tip olabilir.

1. Basit elekler : Bu eleklerle kaba toz, orta kaba toz, ince toz ve çok ince tozlar standart (T.F 1974) eleklerden geçirilerek elenirler.

2. Mekanik elekler : Bu elekler titreşimle eleme yaparak çalışırlar. Üç ayak üzerine konmuş bir çemberin içerisine elek teli yerleştirilir. Kullanılış maksadına göre bu elek tellerinin deliği belli büyüklükte olur ve işe uygun olarak makineye monte edilir. Üst kısımda bulunan ve iç kısmında elek telinin çemberin bir kenarında bir elektrik motoru vardır.

Bu elektrik motoru dönerken, uç tarafında olan eksentrik vasıtası ile çembere, dolayısıyla elek teline bir titreşim verir. Bu vibrasyonun devamlı ve sert oluşu elek teli üzerine konmuş olan maddenin, elek teli deliklerinden geçmesini temin eder. Alt tarafta konmuş kapta aynı büyüklükte elenmiş parçacıklar toplanır.

2.1.6.3 Tozların dondurulması

Tozlar değişik takdim şekillerinde doldurulması ağırlık veya ağırlık/hacim esasına göre yapılır. Sanayide bunun için makineler kullanılır. Bunların çalışmaları kısaca anlatılacaktır.

Toz doldurma makinaları

Bu makinalar toz preparatın ambalajlanmasında kullanılır. Toz prepatlar, bu makineler

tarafından genellikle sert kapsüllere, şişelere ve alüminyum kutulara konur.

Toz preparatın, bir dozdaki miktarına ve kullanış şekline göre bu ambalajlama şekilleri

değişir.

Buna göre toz doldurma makineleri iki kısımdır;

1. Kapsüllere toz doldurma makineleri

2. Şişe ve alüminyum kutulara toz doldurma makineleri

Bu makinelerden istenilen özellik, kapsül veya şişeleri hassas bir dozajda ve seri olarak doldurmaktır.

Kapsüllere toz doldurma makineleri kendi bölümünde incelenecektir. Burada şişe ve alüminyum kutulara toz doldurma makinelerini inceleyeceğiz. Bu makineler kendi aralarında iki gruba ayrılır.

1. Vakum ve basınçlı toz dolduran makineler

2. Burgu ile toz dolduran makineler

Vakum ve basınçlı toz dolduran makineler, yüksek kapasiteli makinelerdir. Hassas doldurma yaparlar. 250 miligramdan 10 grama kadar doldurma sınırları vardır. Bu makinelerde doldurma işlemi dik olarak dönen bir doldurma diski tarafından yapılır. Doldurma diskinin çapı 40 cm kadardır.

Doldurma diskinin çevresinde eşit aralıkla 8 adet delik vardır. Bu delikler bir boru şeklinde doldurma diskinin içinden geçerek, diskin merkezinde birleşirler. Yani, bir tekerlek şeklinde olan doldurma diskinin ortasından çevresine doğru 8 adet kanal açılmıştır. Boru şeklindeki bu kanallara dozaj boruları denir.

Doldurulacak miktara göre bu ağırlığa eşit çapta boruları olan doldurma diski makineye takılır. Doldurma diskinin, ortada birleşen, dozaj boruları, tam merkezde bir divizöre (dağıtıcıya) bağlanır. Bu divizörün görevi, doldurma makinası ile beraber çalışan vakum pompasını, toz emiş esnasında emmeyi yapan boruya ve doldurma periyodunda hava basınç kompresörünü doldurma yapan boruya bağlar. Ağızları daima açıktır. Dozaj borularının, merkezde olan dip taraflarında bir dozaj ayar pistonu ve dozaj ayar vidası vardır. Dozaj ayar pistonunun duruşu dozaj ayar vidasıyla ayarlanır. Dozaj ayar pistonu çembere yaklaştıkça doldurulacak toz miktarı azalır. Dozaj ayarlama pistonu merkeze doğru çekildikçe gramaj artar. Makine çalışmadan önce istenilen gramaj ayarı yapılır. Dozaj borularının çapı 8 mm’dir.

Doldurma diskinin üst kısmında doldurma diskine iyice tespit edilmiş tozların konulduğu huni vardır. Disk dönerken disk çemberinin dörtte biri devamlı toz hunisinin içerisinde bulunur. Doldurma diskinin altında, üzerinde şişelerin yürüdüğü bir bant vardır. Toz hunisine şişelere doldurulacak toz preparat konur, makine çalıştırılır. Bant üzerinde yürüyen şişeler diskin altına doğru ilerler.

Doldurma diski dönerken üst kısma konmuş olan toz hunisi içine girer. Toz hunisi içine, sabit eden dozaj borularına divizör vasıtasıyla vakum uygulanır. Borulara ayarlanmış miktarda toz emilir. Vakum tesiri altında, toz dolu dozaj boruları dönerek aşağıya doğru gelir. Periyodik olarak her dozaj borusunu, bant üzerinde ilerleyen bir şişe ağzı ile disk üzerindeki dozaj borusu aynı hizaya geldiği anda, merkezdeki divizör, bu defa dozaj borusunu hava basıncına bağlar. Basınçlı hava etkisi altında, dozaj borusundaki toz preparat üflenerek şişeye aktarılmış olur ve doldurma işlemi devam eder.

Enjektabl toz preparat dolduran makinelerde, doldurma diski ve toz hunisi, havasız sterilize edilmiş kabinler içerisinde bulunur. Makinelerin saatte doldurma kapasitesi 10.000 adet civarındadır.

Burgulu toz doldurma makineleri

Bu tip toz doldurma makineleri daha ziyade yarı otomatik çalışır. Genellikle doldurulacak şişeler dozaj borusunun altına elle konur. Burgulu toz doldurma makineleri ikiye ayrılır.

a) Mikro doz makineler

b) Normal doz makineler

Mikro doz makineler 3 grama kadar olan bilhassa enjektabl olarak kullanılacak toz preparatların flakonlara doldurulmasında kullanılır. Normal doz makineler 100 gr.’a kadar olan toz preparatların şişelere konmasında kullanılır. Her iki makinenin, saatte doldurma kapasitesi 1200 adet kadardır. Çalışma prensipleri aynıdır. Üst kısımda içine toz karışımının konduğu bir huni vardır. Huninin altında dozaj borusu bulunur. Dozaj borusu ve dozaj burgusu doldurulacak toz preparat miktarına göre değişik çaplarda bulunur.

Makine çalışırken toz huniden içinde dozaj burgusunun döndüğü dozaj borusuna akar. Dozaj burgusu aralıklı olarak durur ve döner. Dozaj burgusunun duruş ve dönüş süresi ayarlanabilir. Dozaj burgusu döndüğü müddetçe şişeye toz preparat doldurduğu için dönüş süresi istenilen gramajı verecek şekilde ayarlanır. Böylece dozaj ayarı yapılır.

Mikro doz makineler, enjektabl tozlar flakonlara doldurulurken özel steril kabin içerisinde çalışırlar. Normal doz makinelerle ise pudra şekeri gibi nemden etkilenen toz preparatlarla çalışılırken havasının relatif nemi %40 civarında olan rutubeti az olan özel odalarda çalışılır (İzgü1, 1988).

2.2 Granül Formülasyonu ve Dolumu

Partikül halindeki ince kum tanecikleri üzerine sıvı haldeki ilaç püskürtülerek emdirilir. Granül formülasyonu için gerekli sıvı haldeki ilaç daha önce hazırlanmış olmalıdır. Beton karıştırıcı şeklindeki bir sistemle granül formülasyonu hazırlanmaktadır. Sisteme bağlı olarak torbalı filtre sistemi mevcuttur. Dolum işlemi karıştırıcı altında bulunan bunker üzerinden yapılmaktadır.

2.3 Aerosol Formülasyonu ve Dolumu

Sıvı ilaçların formülasyonunun yapıldığı ünitedeki tanklarda aerosol formülasyonu da yapılabilir. Formülasyonda oluşabilecek solvent buharları, yine aktif kömür filtresi üzerinden geçirilmektedir.

Aerosol dolum için itici gaz olarak propan – bütan gazları kullanılmaktadır. Bu gazın aerosol kutularına doldurulduğu özel bir gaz dolum odası mevcuttur. Dolum esnasında oluşan bir miktar propan – bütan gazı oda üzerinde bulunan bacadan dışarı atılmaktadır.

2.4 Toz ve Tablet İlaçların Hazırlanması

Bu bölümde toz ilaçların formülasyon ve dolumu ile tablet ilaçlar yapılmaktadır. Toz ilaçların formülasyonu için bir karıştırıcı mevcuttur.

Tablet odasında hacmen daha büyük bir tank kullanılmaktadır. Formülasyon girdileri karıştırıcıda homojen bir şekilde karıştırılır. Daha sonra su ilavesi ile hamur yapılır.

Hamur karışımı hamur yardımı ile istenen nemlilikte tekrar toz granül hale getirilir. Kurutma işleminden sonra mekanik değirmenden geçirilir. Granül halindeki bu karışım, konik karıştırıcıya alınır. Daha sonra diğer mert maddelerin ilavesi yapılarak istenen ilaç formülasyonu elde edilir. Tablet olacak ilaçlar tablet makinasına diğer toz halinde doldurulacak ilaçlar direkt dolum makinasına gönderilir.

2.5 ASS (Asetil Salisidik Asit) Üretimi

Genel olarak ASS üretimi 8 işlem sonucunda meydana gelir. ASS’de ilk işlem olarak reaksiyon işlemi için reaktöre salisilik asit, asetik asit anhidriti ve aktif kömür beslenir. Reaksiyon sonucu oluşan ürün bir sonraki işlem olan filtrasyona gönderilir. Ürün, basınçlı filtrelerden geçirilerek aktif karbon ayrılır. Filtre edilen ürün bir sonraki işlem olan kristalizasyona tabi tutulur. Kristallendirilen ürün daha sonra santrifüjlenerek katı kristaller ile sıvı kısım ayrılır. Kristal halindeki yaş ASS yıkanarak konteynerler yardımıyla kurutmaya gönderilir. Sıcak hava ile kurutulan ASS, belli mikron aralıklarındaki eleklerden geçirilerek elenir. Elenen ASS kolilere alınarak depoya gönderilir. İşlem sırası genel olarak şu sıradadır;

1. Reaksiyon : Tepkimenin meydana geldiği işlemdir.

2. Filtrasyon : Tepkime sonrası ürünün filtre edildiği işlemdir.

3. Kristalizasyon : Karışımın kristallendirildiği işlemdir.

4. Santrifüj : Karışımdaki katının sıvıdan ayrılması işlemidir.

5. Yıkama : Ayrılan kristallerin yıkanması işlemidir.

6. Kurutma : Kristal halindeki ASS ‘nin kurutulması işlemidir.

7. Eleme : Kurutulan ASS’nin elenmesi işlemidir.

8. Depolama : Elek sonrası ASS’nin kolilenmesi işlemidir.

İşlem sırasında %38.9 salisilik asit, %38.9 asit anhidrit ve %22.2 demineralize su kullanılarak üretim yapılmaktadır. Tesisin her aşamasında ortaya çıkabilecek asit buharları kapalı emiş sistemleri ile ortamdan alınarak iki adet gaz yıkama kulesine verilir. Kulelerde

yıkama sıvısı olarak NaOH çözeltisi kullanılır. Kulelerin üstündeki bacadan arındırılmış hava dışarı verilir. Depolanan ASS daha sonra tabletlenmek üzere tabletleme makinelerine gönderilir ( Bayer2 ,1996).

2.6 Jelatin Kapsülleri

Jelatinle hazırlanan yumuşak veya sert şekile sahip, içine sıvı veya katı madde konan preparat şeklidir. Jelatin bir nevi ambalaj maddesi olarak kabul edilir. Bu şekilde ilacın alınması kolaylaşır ve dış tesirlerden kısmen veya tamamen korunmuş olur.

Sert jelatin kapsül toz, granül, tablet ve pellet şeklindeki ilaçların tatbiki yanında oral, vajinal ve rektal uygulama için kullanılır. Bunların kullanılış sebebleri şöyledir;

1. Toz ilaçların sunumu

2. Kolay ve katı dozaj temini

3. Kolay alma, tadı ve kokuyu gizleme

4. Vücutta kolay dağılma

5. İyi tahammül

6. İlaçların karıştırılması tehlikesini azaltma

7. Islatma, kurutma gibi işlemlerden uzak olmalıdır.

Kapsüller üst ve alt olmak üzere iki kısımdır. Üst kısma kapak alt kısma gövde denir.

2.6.1 Hazırlanması

Kapsüller yumuşak ve sert olmak üzere ikiye ayrılır

Yumuşak kapsül

Bu kapsüllerin üretimini yapan makinelerin çalışma prensipleri değişiktir. Sanayide kullanılan yüksek kapasiteli makineler iki silindirli olanlardır.

Bu tip makinelerde; içlerine soğutma tesisatı konmuş 50 cm çapında ve 30 cm genişliğinde tabanları yer yüzeyine dik olarak, birbirlerine karşı dönen iki silindir vardır. Bu silindirlerin çevreleri arasında 20 cm kadar aralık vardır.

Bu silindirler, jelatin solüsyonuna plaka halinde soğutma görevi yaparlar. Her iki silindirin üst kısmında, alt kısımları silindirlerin çevresine iyice tesbit edilmiş birer adet dört köşe kap bulunur. Ayarlanabilen ısıtıcı tertibatı olan bu dört köşe kabın içine evvelce dışarıda hazırlanmış jelatin çözeltisi konur. Bu kapların üstünde ve tam orta yerde kapsüllere doldurulacak çözeltinin içine konulduğu dozaj hunisi vardır. Dozaj hunisinin altında bulunan dozaj borusunun ucu aşağıya kapatma kalıplarına kadar uzanır. Kapatma kalıpları, çapları 10 cm ve yükseklikleri 30 cm olan iki silindirdir.

Kapatma kalıpları çevreleri, yer yüzeyine paralel bir şekilde, birbirlerine iyice temas ederek, içeriye doğru dönerler. Bu içeri dönüş esnasında birbirlerine basınç yaparlar. Hazırlanmış jelatin solüsyonu kaplara konur. Kapların üzerinde bulunduğu, soğutma silindirlerinin dönüşü esnasında sızan jelatin, soğuyarak silindirler üzerinde bir film oluşturur. Bu filmlerin uçları karşılıklı silindirlerden çekilerek kapatma silindirlerinin arasına sıkıştırılır.

Makine çalışmaya başlayınca her iki silindirin yüzeyinden gelen jelatin filmi, kapatma silindirleri arasında birbirleriyle basınç edilirken, üstte bulunan dozaj borusundan, hesaplanmış miktar çözelti jelatin plakalarının arasına akıtılır.

Basınçla içerisine çözelti konmuş iki jelatin levha, birbirine yapışarak yumuşak kapsülü meydana getirirler. İmal edilecek kapsülün şekline göre kapatma silindirlerinin çevre yüzeylerine aynı şekil oyulur. Yeni kapsüllere formlarını, kapatma silindiri üzerindeki şekiller verir. Bu makinelerin kapasitesi, kapsülün büyüklüğüne göre saatte 10.000 adet olabilir.

Damla metodu ile kapsül hazırlama

Bu yağ veya yağlı bir çözeltiyi veya süspansiyonu manto halinde jelatinin örtmesi tekniğine dayanır. Burada iki ayrı hap içinde bulunan yağ ve jelatin çözeltisi bir tertibat vasıtası ile çözülmediği bir vasat içine damlatılır ve bu esnada yağlı damlayı, jelatin çözeltisi dıştan sarar.

Bu vasat +4° deki parafin olabilir ve bunun içinde jelatin muhafaza ile örtülü ilaç havi yağ preparatı teşekkül eder. Bu sıcaklıkta yağ damlasını örten jelatin kütlesi sertleşir ve küre şeklinde dipte toplanır. Otomatik makinelerde yapılan bu işlemle saatte 30.000 – 72.000 kapsül hazırlanabilir. Hazırlanan kapsülün büyüklüğü 20 – 600 mg arasında ayarlanabilir.

Sert jelatin kapsül

Sert jelatin kapsüllerinin esas maddesi kimyasal ve yapısal terkibi kapsüllerin niteliklerini ve avantajlarını tayin eden makromoleküler bir protein olan yüksek değerli jelatinden ibarettir.

Jelatin bir albümin veya proteindir. Yapı albümini kollajenden indirgeme suretiyle imal edilir. Kollajen hayvan ve insan kemik, deri ve bağlantı dokularının temel dayanak maddesidir. Kollajen 18 amino asitten yapılmıştır. Bu tür kapsüllerin imali, sabit sıcaklık ve rutubette daldırma usulü ile yüksek randımanlı otomatlarda (tahmini saatte 36.000 ) imal edilir. Bu aletler içinde standarda uygun metal çubuklar önceden hazırlanmış bir jelatin solüsyonuna daldırılır, kalıpta meydana gelen film devir esnasında kurur. Sonra buradan çıkarılır ve kesilir. Otomatlarda aynı zamanda imal edilen kapsül yanları birbirine geçirilir.

2.6.2 Kapsülün doldurulması

Kapsülün doldurulması aşağıdaki şekillerde yapılır.

1. Eritip doldurma (Rektal kapsül hazırlanması bu şekilde olur)

2. Baskı usulü

Devamlı

Devamsız

Devamlı şekillenme yaprağın tazyiki ile olur. Böylece 0.06 – 15.4 ml hacminde kapsül hazırlanabilir. Makinede iki jelatin bandı arasına madde konur ve kapatılır.

Devamsız şekil iki yolla olur. Bunlar ısı ve vakumlu şekildedir. Isı ile yapıldığında, jelatin yaprak kalıba yerleştirilir. Isı ile jelatin yaprak kalıbın şeklini alır. Üzerine jelatin yaprak konur ve kapatılır. Vakumlu şekilde ise jelatin yaprak kalıba yerleştirilir. Üzerine kalıptaki özel delikten vakum uygulanır ve jelatin yaprak kalıbın şeklini alır.

Sert jelatin kapsüllerin doldurulmasında önemli üç husus vardır bunları aşağıdaki gibi sıralamak mümkündür.

1. Uygun kapsül boyunun seçilmesi

2. Doldurma metodu

3. Doldurma maddesinin nitelikleri

Uygun kapsül boyunun seçilmesi

Birbirine geçme kapsüller büyüklüğü kesin olan içi boş olan ambalajlardır. Sıvıları böyle kapsüllere tam olarak doldurmak doğal olarak kolaydır. Toz veya pelletlerde ise, değişik tozların akma volümleri ve akış kabiliyetleri gibi faktörleri dikkate almak gerekir. Bütün bu faktörlerin doldurmaya etkileri büyüktür. Bu sebeple her seferinde ön deneyler yapılması zorunluluğu vardır.

Kapsülleri toz karışımlar ile doldururken her zaman akıcı bir madde ilave etmek gerekir. Bu da doldurulacak maddelerin terkiplerine göre niteliklerinin nasıl değişik olabileceğini izah eder. Bunun için Czetsch – Lindenwald ve Tawashi bir diyagram geliştirmiştir. Tozların yığın ağırlıklarını bilmek suretiyle uygun kapsül boyu bu diyagramdan bulunabilir.

Doldurma metodu

Kapsüller özel aparetler yardımı ile makine veya elle doldurulur. Yan elle çalışan makineler genellikle laboratuvarda kullanılır. Bir işçi saatte tahmini 2000 kapsül doldurabilir.

Endüstriyel çerçevede otomatik doldurma için, iyi bir dozaj doğruluğu sağlayan belli tipte makineler kullanılır. Bu makineler bilhassa dozaj sistemleri bakımından birbirinden farklıdır. Bunlar:

1. Döner levha ile dozaj

2. Helezon dozajı

3. Tıkama dozajı

4. Borucuk dozajıdır.

Döner levha ile dozajlamanın prensibi, dolacak maddeyi sürmek suretiyle kapsüllerin doldurulmasından ibarettir. Dolacak madde döner levha vasıtasıyla içinde kapsül alt kısmı bulunan deliklere getirilir. Bu metodla kapsül alt kısmını üst kenarına kadar doldurma mümkündür. Bunu takiben kapsül alt kısmı üst kısmı ile kapatılır.

Helezon dozajında, bilhassa tozlar ve ince kolay akan granüller için kullanılır. Kapsüle doldurulacak madde bir dozaj helezonu ile tayin edilir. Bu metodla kapsül istenen yüksekliğe kadar doldurulabilir. Dozaj böylelikle, döner levha ile doldurulmanın aksine, kapsülün üst kenarından daha aşağıda kalabilir. Bu şekilde yardımcı maddelerden tasarruf edilebilir.

Tıkama dozajı ise pistoncuklara yapılır. Bu pistoncuklar (devamlı aynı seviyede tutulan doldurma hunisinden alınan) doldurma maddesini komprime ederler ve çabuk hareketlerle kapsüle tıkarlar. Bu metod, daha sıkı bir doldurma elde etmek için, daha büyük bir miktarın daha küçük bir volüme doldurulması gerektiğinde tavsiye edilebilir. Döner levha sistemine benzer şekilde burada da dozaj, kapsül boyunun ve karışımın müessir madde % nispetini değiştirmek suretiyle ayarlanabilir.

Borucuk dozajında doze edilecek miktar bir borucuktan komplime edilir ve silindirik bir baskı şeklinde kapsüle sokulur, basınç istenildiği gibi ayarlanır. Bu şekilde kapsüle mümkün olan en yüksek miktar doldurulabilir.

Bütün bu metodlar iyi sonuçlar verir ve kayıplar, elle doldurmada olduğundan çok daha azdır. Tarif edilen doldurma aparetlerinden hangisinin kullanılacağı, doze edilecek maddenin niteliklerine ve tarzına göre seçilmelidir. En uygun kompresyon veya dozaj borucuğu ile doldurma tercih edilmelidir. Bu iki sistemde genellikle maddelerin granül hale sokulmasına lüzum kalmaz ve tozlar pek kötü akma nitelikleri olmadıkları halde, yalnız akıcı maddeler ilavesi ile kullanılabilir.

Bütün doldurma makineleri otomatik olarak boş kapsüllerin üst ve alt kısmını ayırır. Kapsülleri doldurur ve dolmuş kapsülün üst ve alt kısımlarını birbirine geçirir. Doldurulmuş normal kapsüller, çabuk sayımlarda veya nakliye esnasında meydana gelebilecek muhtemel sallamalar veya ani hareketlere maruz kaldıklarında açılmaya yüz tutabilirler. Bu sorun, kapsüllerin kaynak yapılması, bandrollendirilmeleri ile önlenebilir.

Kapsüllerde açılmamayı temin için yapılan kaynaklama veya bantlama şu şekilde olur.

i. Nokta kaynak usulü : Jelatinin üst kısmı muhtelif noktalarından sıcak madeni iğne ile

alt kısmın üstüne eritilir.

ii. Bantlama : Kapsülün alt ve üst kısmının birleştiği yere jelatin çözeltisi sürülür ve

sonra kurutulur. Bu bant kapsülü çepeçevre sarar.

2.6.3 Kapsül doldurma makineleri

Tam otomatik ve yarı otomatik olarak ikiye ayrılırlar. Tam otomatik kapsül doldurma makinelerinde saatte 150.000 adet doldurma kapasitesi olan vardır.

Yarı otomatik kapsül doldurma makinelerinin doldurma kapasitesi saatte 10.000 adet kadar olabilir.

Otomatik kapsül doldurma makineleri

Bu makinelerde, kapsüllerin içine girdiği kalıplar, yuvarlak bir tablanın kenarlarına dizilmiş durumdadırlar. Kalıplar tabla ile beraber dönerler. Alt ve üst olmak üzere iki

parçadır. Ayrı olarak iki ayırma mekanizmasına bağlanmışlardır. Kalıplar ufak bir prizma şeklindedir. Üzerlerinde, kapasitelerine uygun sayıda, kapsüllerin girmesi için silindir şeklinde yuvalar vardır. Üst kalıptaki yuvaların çapı ait olduğu kapsülün kapak çapına, alt kalıptaki yuvarlakların çapı kapsülün iç kısmı çapına eşittir.

Her kapsül için ayrı kalıp vardır. Hangi numara kapsül doldurulacaksa o kapsüle ait kalıplar makineye monte edilir. Kapsülleri kalıplara kapsül hunisi yerleştirir. Kapsül hunisi dönen tablanın kenarında, kalıpların üst kısmında bulunur ve sabittir.

Dört köşe huni şeklindedir. Kapsül hunisinin iç kısmında kapsül magazini vardır. Kapsül magazini, kapsül çapına uygun, makinenin kapasitesine eşit sayıda, kanal şeklinde, boruların yan yana dizilmesinden meydana gelir. Her kapsül numarası için ayrı kapsül magazini vardır.

Kapsül magazini, kapsül dolu huni içinde dik olarak aşağı yukarı çalışır. Huni yukarı çıkarken, içindeki kanallar, kapağı kapalı kapsülle dolar. Magazin aşağı inişinde, içindeki borularda bulunan kapalı kapsüllerden birer tane huninin altında bulunan divizör kanallarına bırakılır. Magazin ikinci periyot için yukarı çıkarken, divizörün itici kolu divizör kanallarındaki kapalı kapsülleri, kapağı yukarda olmak üzere çevirerek kalıp deliklerine iter. Divizör, üzerinde kapsül çapına uygun kanalları olan dikdörtgen prizma şeklinde bir parçadır. Tablaya paralel olarak durur.

Kapakları yukarıda olarak kalıp içine düşen kapsüller, o anda kapsül kalıbı deliklerinin altında bulunan vakum tertibatı tarafında emilerek açılır. Kapsülün kapak kısmı üst kalıptaki yuvaya, iç kısım da alt kalıptaki yuvaya yerleşir.

Kapsül açıldıkta sonra kapsül kapaklarını taşıyan üst kalıp geri çekilir tablo döner. Alt kalıp, kapsülün iç kısmı ile beraber dozaj kısmının altına gelir. Dozaj kısmı preparatların konduğu huni ve dozaj sistemlerinden ibarettir. Dozaj silindirlerinin sayısı, alt kalıpta bulunan kapsül adedine eşittir.

Dozaj silindir çapı, doldurulacak kapsül iç çapından bir milimetre ufaktır. Dozaj silindirleri içinde bir piston bulunur. Bu piston yukarı – aşağı hareket ettirilerek meydana gelecek boşluğun büyüklüğüne göre kapsüle konacak toz miktarı ayarlanır ve kapsüllere doldurulacak toz preparat huniye konur. Çalışma periyoduna uygun olarak dozaj silindirleri huni içindeki toz preparata batar. Gramajı ayarlanmış miktar toz, dozaj silindirlerinin içine doldurulur.

Dozaj silindirleri, kapsüllere doldurularak tozun içinden çıkar ve dozaj silindirlerinin uç kısmı alt tarafta bulunan kapağı açık kapsüllerle ağız ağıza gelir.

Bu anda pistonlar dozaj silindir içindeki sıkışmış tozu, bir biriket tablet şeklinde kapsülün içine iterler, içi toz doldurulmuş kapağı açık kapsülleri taşıyan kalıp, dozaj kısmının altından ayrılır. Bu esnada kapsül kapaklarını taşıyan üst kalıp ilerleyerek alt kalıbın tam üstüne gelir. Tabla, kapsül kapama kısmında kapama çubukları üstünde durur. Kapama çubukları yukarıya doğru ilerleyerek alt kalıpta bulunan kapsül iç kısmını yukarı iter ve üst kalıpta bulunan kapsül kapağına geçirir. Böylece açılıp, doldurulan kapsül tekrar kapatılmış olur.

Tabla boşaltma kısmında durduğu zaman, kapama çubukları dahada yukarı çıkarak, kapsülleri alt ve üst kalıptan dışarı iterler. Öndeki kanaldan yuvarlanan kapsüller toplama kabına akar. Bu makinelerde, her boy kapsül için ayrı kalıp, magazin, dozaj silindirleri ve itme çubukları vardır. Hangi boy kapsül doldurulacaksa o boya ait parçaları makineye monte etmek gereklidir. Bu tip makinelerle çalışırken kapsüllerin dışı azda olsa yinede doldurulacak toza bulaşır.

Yarı otomatik kapsül makineleri

Bu tip makinelerin kapasitesi düşüktür. Bunlar sadece bir adet kalıpla çalışılır. Kalıplar genellikle 25 veya 30 cm kenarları olan bir kare şeklindedir. Üzerlerinde 600 adet kapsül yuvası deliği vardır. Üst tabladaki deliklerin çapı, doldurulacak kapsülün, alt tabladaki deliklerin çapı da doldurulacak kapsülün iç kısmı çapına eşittir. Her numara kapsüle göre o numaraya uygun kalıp vardır.

Kapsüller, kalıba elle veya özel makine ile dizilirler. Üzerlerine kapalı kapsüller dizilmiş olan kalıp vibrasyon aparetinin üstüne yerleştirilir. Vibrasyon apareti bir kenarı 40 santim olan bir küp şeklindedir. Üst kısmında, kalıptaki kapsüllerin sayısı kadar delik vardır. Bu deliklerin çapı, kapsüllerin iç kısmı çapına eşittir. Kalıp, vibrasyon apareti üzerine konunca, kapsüllerin iç kısmı bu deliklerin iç kısmına girer. Aparetin sıkıştırma kolu çekilince, kapsüllerin iç kısmı makine tarafından oldukları yerde sıkıştırılarak sabitleştirilir.

Üst tabla, vibrasyon aparetinin üstünden kaldırılınca, kapsüllerin iç kısmı vibrasyon apareti üzerinde kalır, kapsüllerin kapak kısmı üst kalıpla beraber gelir. Böylece kapsüller açılmış olur. Kalıpta bulunan kapsül adedine eşit olarak hesaplanmış ve tartılmış olan toz preparat, açık kapsüller üzerine dökülür, spatülle dağıtılarak kapsüllere doldurulur. Vibrasyon çalıştırılarak, titreşimle tozların kapsül içine iyice yerleşmesi sağlanır. Kapsüllere doldurma işlemi bittikten sonra, üst kalıp tekrar alt kalıp üstüne konur. Vibrasyon apareti üzerindeki baskı kolu aşağı bastırılır. Baskı koluna bağlı, kalıptaki kapsül sayısına eşit baskı milleri yukarı doğru çıkarak dolmuş olan kapsül kısmını kapsül kapağın içine iterek kapsülü kapatır.

Kapanmış olan kapsüller toplama kabına alınır. Bu tip makinelerde gramaj ayarı tam olmaz ve kapsüller toza çok bulanır.

Doldurulacak karışımın nitelikleri

Kapsüllerin doldurulmasında karışımın terkibi çok önemlidir. Doldurma müessir maddelerin ve kullanılan yardımcı maddelerin fiziksel niteliklerine bağlıdır. Kolay işleme ve dolayısı ile kapsül şeklinin kullanılmasının maksada uygun olup olmadığını tayin ederken maddelerde aranacak en önemli nitelikler şunlardır;

l. Partiküllerin şekli ve büyüklüğü : Bazı kristal şekilleri, örneğin iğne şeklindekiler, kapsüllere çok zorlukla doldurulurlar. Kübik veya küre şeklinde maddeler gayet kolaylıkla doldurulur, iyi kayan kristaller ve bazı amorf tozlarda da durum böyledir.

2. Karışımın homojenitesi : Kapsüle konacak karışımın mümkün olduğu kadar homojen olması ve doldurma işlemi esnasında terkipteki maddeler arasında ayrılmalar veya tabaklanmalar olmamalıdır. Terkipteki maddeler ayrıldığında veya tabaklandığında kullanılan maddenin yalnız yoğunluğu değişmekle kalmaz dozajın bilhassa düzgünlüğü ve doğruluğuda bozulur.

3. Akma kabiliyeti: 3 mm genişliğinde bir huni borusundan kolaylıkla akan tozlara, akma kabiliyeti olan tozlar nazarıyla bakılabilir. Akma kabiliyeti olan maddelerin iyi bir dozajı kolaylaştıracağı açıktır. Yağ havi dolu jelatin kapsüle sertleştirici olarak mum ilave edilir.

Rutubet muhteviyatı:

Kapsüllerin doldurulmasında rutubet büyük rol oynar zira çok rutubet ihtiva eden maddeler zor çıkar. Rutubetin, kapsüllerin gerek preparatın imalinde gerekse doldurulmasında ve depolanmasında göz önünde tutulması çok önemlidir. Odaların havasının relatif rutubeti %40 – %50’yi aşmamalıdır ve higroskopik maddelerde çalışıldığında daha da aşağı olmalıdır (İzgü1,1998).

3. İLAÇ ENDÜSTRİSİ ve ÇEVRE İLİŞKİSİ

3.1 Atıkların Giderilmesi

Katı ve sıvı haldeki tehlikeli atıkların zararsız bir şekilde giderilmesi büyük bir problem yaratmaktadır.

Bu sorunun çözümü için 1985 yılından beri Atık Yakma Tesisleri kullanılmaya başlanmıştır. Bu Atık Yakma Tesisi her türlü üretim atıklarını ( kontamine ambalaj, filtre atıkları, temizlik talaşları, kontamine sıvılar vb. ) çevreye zarar vermeden imha etmeye yardımcı olmaktadır. Formülasyonda ortaya çıkan ürün atıkları da fırında çevreyi tehlikeye sokmadan yakılabilmektedir. Çünkü atık yakma tesisinde, yeterli yanma süresinde, yüksek nihai yanma ısısı sayesinde atık gazlardaki tüm organik maddelerin tam parçalanması sağlanmaktadır.

Atık Yakma Fırını, üstten beslemeli ana yanma, nihai yanma ve soğuk hava karışım kamaralarından oluşmaktadır. Katı atıklar üstten besleme haznesi üzerinden veya aşağıdaki sürgülü kapıdan fırına yüklenebilmektedir. Fırının iki kademeli iki adet brülörü vardır. Taze hava üfleyici, atık gazların yanma havasıyla homojen bir şekilde karışımını sağlamaktadır. Nihai odacık brülörü, ayarlanan yanma ısısının 800 – 1100 °C arasında kalmasını garanti eder.

Yanan gazlar taze hava girişi sayesinde 250 °C’ ye kadar soğuk hava karışını kamarasında soğutulur. Soğurulan baca gazları siklon ayırıcılar üzerinden emiş vantilatörü sayesinde atmosfere gönderilir.

Organik kimyasal sıvı atıklar fırın ana kamarasına püskürtülerek yakılır, ilave su püskürtme memesi sayesinde fırın ısısının kontrolsüz yükselmesi önlenir. Yanma sonunda çıkan küllerin tamamen yanmış olmamasına özel bir itina gösterilmelidir. Ana yanma kamarasından çıkarılan küller laboratuvarda analiz edilir. Aksi taktirde küller tekrar yakmaya tabi tutulurlar. Siklon ayırıcılarda çok az miktarda biriken atıklar mutlaka ikinci yanmaya gönderilirler.

GERİ KAZANIM

Şekil 3.1 Atıkların yönetimi ( Bayer 1, 1996 )

Çizelge 3.1 Atıkların yönetimi ( Bayer \ 1996 )

—-l VA j

——İi^fî-i>-

İŞLETM

ELE

R

.]

J

ks

j,

A

..L

TİK HA

KATI ATIKLAR

l SIVI Al

HKLAR

ı

ı

KontArr Filtre at Temizlik

nbalajlar Cam,metal ve S Kon klan kağıt hurdaları i Sıvı

t. yanıcı lar

! JAtıK

ular

! Atık Yakma

ı, i "s"», Tesisi j Muitisiklon j -^

talaşları j

.1

na1 J

. j Toz Tarım ila •• Tesisi

açları ı.1 ;pı.Kömürl | itoz Flltresi j ^t^\ ‘

, t , .-..-

Yeniden değerlendirme , | Tekr

ar Kullanrr

J Sıvı Tarını 11 j Tesisi

açları il A.Kömilr ‘,. A^, ! j Filtresi | ••

– l’-

j Aspirin Etke i Tesisi

n MaddeLj ‘-»v ‘Gaz Yıkama Kulesi w

Atık (Mîcl

Yakma Tesisi

r’

haelis CD.7) ————— Fn^t

riyel Atıksu

Evsel Atıksu f

E

KA

t A

••;

ı t

l

İ KOI > 5000 mg/lt

! KOİ < 5000

mg/lt

Destilasyon

^

l . ,

••/

••/

TUZLA Atıksu Arıtma Tesisi

Endüstriyel Atıksu Arıtma Tesisi |

Evsel Atıksu Arıtma Tesisi

NaOH

.,…„. ……..

ı

t

Nötralizasyon

Çökeltme l

H^°4

İ

I

Biyolojik Arıtım |

1.^

ktif Kömü

rl

f

e Muan

nele

l

Kum Filtresi j

‘ Filt

<

J,

s

yon j

re atıkları :

,-5

<•

/ / /

‘ ‘; Filtra

i

i

i 1

i

iNAL

^ Biy ; An

0

ti

[

lojik İL

i :

.1:"

KOİ> 180 mg/lt (

KOİ< PH=

—"ı

-u

(

18 6-

0 mg/lt 8

; KOI < 180 mg/lt PH= 6 -8

. ..-—.

i

Deşarj Havuz

Zy\ î Resen/Havuzu

ı

Atık yakma fırınının toz tutucuları ve soğutma tertibatları sayesinde 2872 sayılı Çevre Kanunu’nun 02.11.1986 tarihli Hava Kalitesini Koruma Yönetmeliği’nde belirtilen emisyon değerleri aşılmamaktadır

Kontamine olmamış kağıt, karton, cam, polietilen, metal vs. gibi atıklar cinslerine göre tasnif edilerek preslenerek tekrar kullanım " Recycling" için satılabilir.

3.2 Atıkların İmhası

İşletmeden çıkan katı atıklar sınıflarına göre ayrı ayrı biriktirilir. Mesai saati sonuna doğru bu atıklar, Atık Yakma Tesisine, bir atık formu beraberinde gönderilir. Ertesi gün atık formunda belirtilen atığın cinsine göre, gönderilen atıklar 860 – 1100 °C arasında tesiste yakılır. Tesis çift kamaralı ( gazlaştırma ve yakma ), sekunder hava takviyeli, çift brülörlü, üstten beslemeli bir fırın ile bir multisiklondan meydana gelmiştir. Bu tesiste her türlü katı atık ( ağır metaller, radyoaktif atıklar, metal tuzları hariç ) kirli solventler ve atık su imha edilmektedir.

Belirli ağırlık ve hacimde hazırlanan atıklar bu tesiste yakılırken, yanma süresi, atık cinsi, ağırlığı ve yakma sıcaklıkları kayıt edilir ve belgelenir.

Her sabah, bir gün önce yakılan atıkların külleri tahliye edilir. Küllerden bir numune alınır ve laboratuvarda analiz edilir. Şayet tam bir yanma sağlanmamışsa, küller tekrar yakıma alınır. Tam yanma sağlanmış ise, biriktirilerek lokal çöp toplama alanlarına gönderilir.

Yanma sırasında gerek atık suyun imhası, gerekse ısının kontrol altında tutulması için fırın içine pulverize edilen atık suyun buharlaşması ile kamaralar içinde oluşan 5m’un altındaki tozlar nem etkisiyle birleşmekte ve çapları büyümekte, daha sonra multisiklonda tutulmaktadır. Bu zararlı tozlar siklon kovalarından alınarak tekrar yakılmaktadır.

^ kleme

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.jpg[/IMG]

^^^•>WBi^^^

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image004.jpg[/IMG]

Kül Kapağı

W^WW4WWVs^

B1W1fwWM B2 ^i«»^M«^<«6«

Şekil 3.2 Atık yakma finin ( Bayer \ 1996 )

3.3 Atık Su Kaynakları ve Arıtma Tesisleri

İşletmeler, makinalar ve zemin temizliklerinde su kullanılmaktadır. Bu temizlik suları paslanmaz saçtan yapılmış lögarlarda biriktirilmelidir. Bu tür yıkama sularının KOİ değerleri ölçülerek ne tür bir arıtmaya tabi tutulacağı belirlenmelidir.

Laboratuvar ve sıvı işletmelerinden çıkan atık sular direkt olarak atık yakma tesisine gönderilebilir. KOİ değeri 5000 mg/lt’nin altında olan sular seyyar tankerlerle endüstriyel atıksu arıtma tesisine gönderilmelidir. Bu tesiste sırasıyla nötralizasyon, aktif kömürle muamele, fıltrasyon ve son olarakda damlatmalı biokule yöntemleriyle arıtılmaktadır.

Banyolar, mutfak ve tuvaletlerde oluşan sosyal nitelikli atık sular, ayrı kanallarda evsel atık su arıtma tesisine gönderilir. Burada sırasıyla atık su biriktirme, dengeleme, havalandırma, çamur toplama, çökertme yöntemleriyle arıtma yapılmaktadır.

Bu arıtma işlemleri, işletmenin bünyesindeki laboratuvarda yapılan ham su ve arıtılmış atık su, KOİ, pH, görünüş vs. değerleri analiz sonuçlarına göre yapılmalıdır. Ayrıca İl Çevre Müdürlüğü yetkilileri ve İSKİ sık sık numuneler alarak atık su deşarjı sürekli denetim altında tutulmalıdır. 04.09.1998 tarihli Su Kirliliği Yönetmeliğinde belirtilen atık su limitleri aşılmadan atık sular deşarj edilmelidir.

3.4 Hava Kalitesinin Korunması

Burada işletmelerden çıkan yanma gazları ve proses atık havasının en uygun metodlarla arıtılarak 2872 sayılı Çevre Kanunu’nun 02.11.1996 tarihli Hava Kalitesini Koruma yönetmeliğinde sektör bazında belirlenen emisyon ( SO2 emisyonu ve CO emisyonu ) sınır değerleri aşılmamalıdır.

Ülkemizde üretilen kükürt oranı çok yüksek olduğundan, kükürt oranı düşük kalorifer yakıtı kullanılmalıdır. Bunun yetersiz kalması durumunda propan – bütan gazı kullanılabilir. Böylece SO2 ve CO yıllık emisyon yüklerinde düşüşler sağlanabilir.

^y ^_v ^\_v -^.y t^ •t^_y -^ ^ ‘^-^ Tur t^.Yı- •ı^^ t^y •^\_v^

RESERV HAVUZ

^Uu-w ^wi ^wı^wı ^=a ^wi ^wı ^wı ^wı ^^.ı^^iT’gryg-

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image006.jpg[/IMG]

Şekil 3.3 Evsel atıksu antma sistemi ( Bayer , 1996 )

Toz işletmelerindeki proses atık havası cebri emişle alınarak, ilk önce torbalı toz filtreleri daha sonra aktif kömür filtreleri üzerinden geçirilip dışarı atılabilir. Sıvı işletmelerindeki atık hava aktif kömür filtreleri üzerinden atmosfere gönderilebilir. Atık Yakma Tesisinde ise multisiklonlar kullanılmaktadır. Eğer ilaç aktif maddesi ortama çok miktarda yayılmışsa gaz yıkama kulesinden etkili bir şekilde yıkanıp arıtma işlemi yapılabilir.

Atık hava miktarını azaltmak amacıyla işletme ve ambarlarda kullanılan dizel yakıtla çalışan forkliftler, LPG’li veya elektrikle çalışabilenlerle değiştirilmelidir.

Emisyon izni için işletmedeki tüm bacalardan, yetkili kamu kuruluşlarından birine, gerekli ölçümler yaptırılmalıdır.

4. ÜLKEMİZ İLAÇ ENDÜSTRİSİNDE ÜRETİM TEKNOLOJİSİ ve YÖNTEMLERİ

4.1 Müstahzar İlaç Üretim Yöntemleri

Müstahzar ilaç üreten firmalar hammadde ve yardımcı maddeyi alarak galenik preparat şekline dönüştürmektedir. Bir müstahzar ilaç fabrikasında ( bazı spesifik ilaçlar hariç ) sanayinin yapısı nedeniyle değişik tüketim alanında kullanılan çeşitli ürünler üretilmektedir.

4.2 İlaç Hammaddesi Üretim Yöntemleri

Üretim teknolojisi bakımından kimya sanayine benzer bir görünüm arz eden ilaç hammaddesi bugün 4 metodla üretilmektedir.

Bu metodlar şunlardır;

1. Fermantasyon

2. Yarı sentez

3. Sentez

4. Bitkisel ve hayvansal kökenli olup ekstraksiyon ve distilasyonla üretilen ürünler

4.2.1 Fermantasyon metodu

Fermantasyonla üretilen ürünler şunlardır:

-Antibiotikler

-Steroid hormonlar

– Vitaminler

– Biyolojik ürünler

Çizelge 4.1 Türkiye’de Fermantasyonla üretilen ürünler ve yatırım faaliyetleri aşağıdadır. (TİEA,1990)

Ürün adı

Mevcut sanayii ve kapasitesi

Yatırım teşebbüsleri

Vit B12

Mustafa Nevzat: 50 kg/y

Tetrasiklin

Ansa : 80 t/y

Penicillin

Ansa :105 t/y

Gentamisin 804

Ansa: 570 kg/y

Citric asit

Fürsan 2100 t/y

Fürsan: 1100 t/y

Asetik Asit

Asit sanayii

Maya dağ: 4.680.000.1itre

Rifampicin

Nobsan: 3.300 kg/y

Rifamycin SV-No

Nobsan: l.500 kg/y

Gemtanyin S04

Nobel: 210 kg/y

Penicillin

Turgut Holding A.Ş. 150t/y

Eritromycin ve tuzları

Turgut Holding A.Ş. 15 t/y

Bu metodla üretim yapan 3 firma mevcuttur. Bu firmalardan Fürsan tevsiye giderek kapasitesini arttırmaktadır. Ansa entegrasyona giderek penicillin de üretmek için yatırım faaliyetindedir.

Fermantasyonla üretilen antibiyotiklere örnek verecek olursak: Bunlar; Eritromin,

streptomyin, colistin S04, colistin metansülfonat v.s.’dir.

Vitaminlerden B 12 bu metodla üretilmektedir. Steroid hormanlardan pek çoğuda fermantasyonla üretilir.

4.2.2 Yarı sentez

Temel girdisi penicillin olan antibiotiklerin üretim metodudur. Bu ürünler aynı ünitede entegre ve hatta reaktörlerde yapılacak bazı ilavelerle münavebeli olarak üretilir. Yarı sentezle üretim yapan ünitenin esnekliği mevcuttur. Ürün demode olduğu zaman makine ve teçhizatta yapılacak bazı değişikliklerle aynı metodla üretilen bir diğer ürünü üretmek mümkündür. Ülkemizde semisentetik sanayii oldukça ileri düzeydedir.

4.2.3 Sentez

Sentez için gerekli olan temel maddeler anorganik kimya veya petrokimya ürünleridir. Sentezlerde kullanılan ana maddelerin sayısı oldukça yüksektir. Üretim teknolojisi yönünden en karmaşık metod sentez metodudur. Bu üretim sistemi petrol ürünlerinden veya kömür katranından başlayan bir seri reaksiyonla gerçekleştirilir. Reaksiyonlar esnasında boyar maddeler, intermedier maddeler ve ilaç hammaddeleri üretilir.

Burada üretilen intermedier maddeler kimya ve ilaç sanayiinin temel maddeleridir. intermedier maddelerden esterefikasyon, litrasyon, sülfonasyon gibi çeşitli reaksiyonlarla ilaç hammaddesi üretilir. Ayrıca üretim esnasında salisilik asit gibi bazı temel ilaç hammadeleri meydana gelir.

Halen ülkemizde bazı firmalar nihai kademelerden ufak çapta sentezlere girişmişlerdir. Bunların çoğu bir veya iki önceki kademenin hammadesini dışardan getirerek bazı basit sentez veya purifikasyon işlemleri yapmaktadır.

Çizelge 4.2 Aşağıdaki tabloda sentezle üretilen ürünler ve kapasiteleri verilmiştir. ( TİEA, 1990 )

Ürünler

Mevcut Sanayii

(kg/yıl)

Bazik Bizmut Karbonat

Pfizer : 70 .000

Dihidroksi Alüminyum Sodyum

Milen : 11 242 – 30.000 tevsii kapasite

Karbonat ( D.A.S.C )

Asetil Salicylic Acid

Bayer: 272.400

Dihidroksi Alüminyum Amino

Milen: 24.986- 30

.000 tevsii kapasite

Acetat (D.A.M.A)

Phenasetin

Atabay: 200.000

Phenasetin

Wyeth: 122.850

Paracetamol

Atabay: 300.000

Alüminyum Klorür

Wyeth: 73.500

Alüminyum Hidroksit

Wyeth: 330.500

Oxethazin

Wyeth: 2.100

Niclosamid

Milen: 1.225

Butazolidin

Roche: 2.017

Tanderil

Roche: 2.041

Librium

Roche: 630

Meazepam

Fako: 1.000

Oxazepham

Wyeth :5.250

Trimetroprim

Atabay : 15.000

Chiorpropamide

Pfizer : 6.400

Trihydroxy / ethyl / rutin

Milen: 3.750

Bayeillin

Bayer: 808

Synkavit

Roche: 252

D – panthenol

Roche: 3.900

4.2.4 Bitkisel ve hayvansal kökenli olup ekstraksiyon ve distilasyonla üretilen ürünler

Türkiye ilaç hammaddesi üretebilecek büyük bir bitki ve hayvan potansiyeline sahiptir. Bitkilerden cinsine göre ekstraksiyon ve distilasyonla ilaç hammaddesi üretilebilir. Ekimi yapılırken bitki kültüre edilmeli, mahsul alınırken standardize edilmelidir. Böylece ürün içindeki aktif madde miktarı yükseltilir.

Ayrıca mahsul devrelerini iyi ayarlayarak bir ünitede 4-5 çeşit ürün üretmek mümkündür.

En önemli doğal kaynağımız olan afyon alkoloidlerinden morfin grubu ilaçlar üretmek için T.M.O.’nin çalışmalarıyla yatırım faliyetine geçilmiştir.

Türkiye bir hayvancılık ülkesidir. Kesimden arta kalan artıklar yok olup gitmektedir. Bu artıklardan ilaç hammaddesi üretilebilir.

Çizelge 4.3 Aşağıdaki tabloda bitkisel ve hayvansal kaynakları inceleyerek ilaç hammaddesi üreten firmalar, ürettikleri ürünler ve kapasiteleri verilmiştir. ( TİEA, 1990 )

Firma adı

Ürün kapasitesi (kg/yıl)

Kaynağı

Drogsan

Nane yağı: 5250

Nane yaprağından

Drogsan

Mentol: 800

Drogsan

Okaliptol: 9,5 t/y

Okaliptüs yaprağından

Drogsan

Atropin, homotropin

Atropa belladonnadan

T.M.O

Morphin: 90.00

20.000 t/y çizilmemiş haşhaş kapsülü işlenerek

T.M.O

Morphin hidrate: 4500

T.M.O

Ethil morphin crlorhydrate: 2.200

T.M.O

Morphin chiorhydrate : 25

T.M.O

Codin :45.000

42.000 kg. morphin işlenerek

Aysan Ağaç Yağları San. A.Ş.

Terementi esansı

Neft yağından

Katsan

50.000 adet katgüt

Yılda 159.000 adet bağırsak işlenerek

Katsan

18.000 adet tenis krişi

72.000 adet bağırsak işlenerek

Hasan Bozbey

Gül yağı :100 Kekik yağı: 600 Nane yağı: 750 Ada çayı yağı: 600

4.3 Türkiyede Üretilen Ürünlerin Üretim Yöntemi ve Teknolojisi4.3.1 Yerli sermayeli firmalar

l. Ansa

Oxytetratcycline ve Tetracycliine üretimi

A) Laboratuvar safhası

1- Uygun mikroorganizma (Tetracycline için Streptomyces Aurefaciens, Oxytetracycline için Streptomyces Rimosus) kullanılarak laboratuvar safhası çalışmaları yapılır. Mikroorganizmaya sürekli seleksiyon çalışmaları uygulanır.

2- Gelişme sporlardan başlanarak, uygun gıda ortamları içinde vegetatif safhalarda miselyum teşekkül ettirilir ve uygun şartlarda geliştirilir.

B) Endüstriyel fermantasyon safhası

Vegetatif safhalardan prefermantasyon kademesine kadar geliştirilip prodüksiyona en elverişli hale getirilmiş prefermantasyon kademesi, uygun besi yeri kullanılarak hazırlanmış, sterilize edilmiş ve tekrar uygun temparatüre indirilmiş fermantasyon ortamına ekilir. Fermantasyon başlar.

Endüstriyel fermentasyon takriben 150 saat sürelidir. Bu süre içinde :

l – Sürekli kontrol ile mikroorganizmaya elverişli gıda konsantrayonu temin edilir.

2- Uygun sıcaklık temin edilir.

3- Uygun miktarda ve şartlarda havalandırma yapılır.

Bu şartlar içinde, mikroorganizma biosentezini gerçekleştirir ve ortada tetracydine veya Oxytetracycline teşekkül eder ( kullanılan mikroorganizmanın cinsine göre biosentez yönü değişir).

C) Ekstraksiyon safhası

Antibiotik teşekkül etmiş brod, ardarda filtrasyon, kompleksleştirme ve kristalizasyon işlemlerine tabi tutularak %80 saflıkta yarı mamul teşekkül ettirilir.

Yarı mamül;

Teracycline için : Tetracycline ürea complex veya tetracycline base crude olabilir. Oxytetracycline için : Oxytetracycline base crude’dur.

D) Pürifi

Previous

Dünya Klasikleri Dizisi: 3candıdeya Daiyimserlik Üzerinebu Kitabın Hazırlanmasında, C

İşlem Konusu ampermetre – Voltmetre – Cosinüsfimetre Metodu İle Aktif – Reaktif – Gö

Next

Yorum yapın