www.1bilgi.com

Sabun imalatını araştırınız Sabun : Bir alkalanin yağlı bir madde üstüne etkisiyle elde edilen, çamaşır yıkamada ve temizlik işlerininde kullanıla ürün .

SABUN SANAYÄ°SÄ°NÄ°N TARÄ°HÄ°

Eski zamanlardan beri sabunlar, aşağıdaki bağantıya göre yağ asidi ve gliserin esterleri olan doğal yağlı maddeler üstüne alkali bir iletkenin etkisiyle üretilmişlerdir .

C H - COO - CH - C H - COO - CH - C H - COO - CH + 3NaOH

3C H - COONa + OH - CH - OHCH - OHCH

YaÄŸlı madde kaynakları, her zaman bol olmakla birlikte ( bitkisel yada hayvansal sıvı ve katı yaÄŸlar ) alkali etkenler, Leblanc suyunun sanayide üretimi ne kadar seyrekti. 1974′ edoÄŸru sabuncular yalnızca potasyum karbonat içerenkayı odunu küllerinden yararlanmaktaydılar. 1823′e doÄŸru sabunlaÅŸma adı verilen tepkimenin yapısını inceleyen ve bulan fransız kimyacı Eugene Chevreul’ ün ( 1786 - 1889 ) çalışmaları sayesinde sabun sanayisi XIX.yy’ da büyük bir geliÅŸme gösterdi. 1920′ye dogru, sabunların evre diyagramlarını belirleyen kimyacı Mac Baın ve arkadaÅŸları düzenli araÅŸtırmalara baÅŸladılar ve üretim bilimsel temelere dayandırılarak gerçekleÅŸtirilmesini saÄŸladılar. Marsilya yönetimi, seri halde ( söz gelimi sharpless, monsavon, laval yönetimlerinde ) ve otomatik olarak ( mazzoni, armour yönetimleri ) gerçekleÅŸtirilebilecek bir biçimde yetkinleÅŸtirildi. Sabunla ilgili teknikler, sabun ( uzun süre, kullanılan tek temizleme aracı olmuÅŸtur. ) yapay deterjanların zorlu rekabetine karşı savaÅŸ vermek zorunda kaldığı zaman çok yüksek bir yetkinlik noktasına ulaÅŸtılar.

A.B.D’nin 1950′de 1.25 milyon sabun ve 0.5 milyon yapay deterjan üretirken, 1967′ de 0.5 milyon sabun ve 2.3 milyon yapay deterjan ürettiÄŸi göz önüne alırsa bu rekabetle ilgili bir fikir edinilebilir.

DEĞİŞİK SABUNLAR

SERT SABUN ( SODYUM SABUNU )

Mutfak sabunu ( Marslya ) sabunu ilk başlarda % 62 yağ asidi içermekteydi. Kullanım alanlarında ( ev işleri, tuvalet ) yapay deterjanların kuvvetli rekabetiyle karşılaşınca, üretimi iyileştirildi.Kehribar renginde yada yarı saydam halde olan bu tür sabun yaklaşık % 62 yağ asidi içermekteydi. Buharla ısıtılan kazanlarda yada teknelerde düşük nitelikli sıvı yağların ( zeytin, kolza, yerfıstığı ) sodyum klorürlü ortamdaki alkali çözeltiye etkisiyle hazırlanır .

TUVALET SABUNU

Hemen hemen içinde hiçsu bulunmayan son derece homojen bir hamur elde edilebilecek biçimdeki enyüksek nitelikli yağlı cisimlerden hareketle hazırlanır. Bu sabuna boyar maddeler, kokular, bakteri öldürücü etkenler ( deodoran sabunlar ) Ve deriyi yumuşatıcı maddeler ( zeytinyağı, süt, lanolin, vb. ) katılır.

TRAÅž SABUNU

Kalıplaşmış ve sıkıştırılmış sabunlardır .

PAYET SABUNLAR ( PULCUKLU ) SABUN YADA TALAÅž SABUNU

Öncelikle aynı yapıda olan bu sabun, deÄŸiÅŸik biçimde bulunur ; % 78′ i yaÄŸ asidinden oluÅŸmuÅŸtur ve ılık ya da soÄŸuk suda hemen çözünür : Bu nedenle hassas dokumaların yıkanmasında kullanılır. TalaÅŸ sabununda % 73 yaÄŸ asidi vardır. Özellikle toz deterjanlarla birlikte çamaşır makinelerinde kullanılır.

POTASYUM SABUN ( YUMUÅžAK SABUN )

Arap sabunuda denen bu sabun ev işlerinde ya da sanayide kullanılır. Arap sabunu üretiminde kullanılan sıvı yağlar, keten, kenevir, karanfil ve balıktan çıkarılan yağlardır. Bazlı çözelti, bir potas çözeltisidir. Zayıf bir çözelti, sonra da sabunlaşacak sıvı yağ konur ve kütle kaynama noktasına yakın ısıtılır ve karıştırılırEn sonunda kostik çözelti eklenir. Yüzeyde köpük kalmayınca ve kaynama düzenli bir hale gelirce, pişme tamamlanır. Ayrıca, tatlı badem yağından hareketle bademyağı sabunu, sodyum silikat içeren sert bir sabun olan silikatli sabun, % 10 - 15 sert sabun, kum, çakıl taşı ya da toz haldeki sünger taşı karışımı olan mineral sabun gibi başka sabunlarda üretilir .

ÇÖZÜCÜ SABUN

Bileşimine yağları ve yağlı maddeleri çözebilen aseton, butil alkol, heksalin, izopropil alkol, benzen, kloroform, karbon tetraklorür, klisen, terebentin, toluen, trikoloetilin ve kimi petrol türevlerinin katıldığı sabun ; yağlı ve çok kirli maddelerin yıkanmasında kullanılır, kireçli sulara karşı dayanıklıdır. Cildi uyarmak, yumuşatmak vebeslemek amacıyla kullanılan tuvalet sabunu ( Bu ürünler aşırı yağlı sabunlar, aşırı yağlı madde oranı % 1 - 3 arasında değişir . )

Diğer sabun çeşitleri ise şunlardır.

METAL SABUN

Genellikle ağır metallerden her hangi birinin çözünen bir tuz ile alkali bir sabunun tepkimesinden oluşan sabun

PUL SABUN

Yağ asitleri ile reçine asitlerinin oranı en az % 78 olan, küçük yada iri parçalı, ince ve düzgün pulcuklardan oluşan sabun

AYDAM SABUN

Homojenliğini koruması, eloktrelitlere karşı duyarsız hale getirilmesi için, yapısına şeker, gliserin ya da bir alkol katılan sabun

SIVI SABUN

Bilesiminde % 36 oranında hindistan cevizi yağından elde edilmiş potasyum sabunu bulunan sulu çözeltiye denir.

TIBBÄ° SABUN

Badem yada çekirdek yağının sodyum hidroksit çözeltisiyle sabunlaşması sırasında ilk aşamada elde edilen sabun : bu sabunlar kir çıkartmaktan çok dezenfektan olarak kullanırlar.

TOZ SABUN

Yağ asitleri ile reçine asitlari oranı en az % 82 olan toz halinde sert sabun ( Toz sabunlar çamaşır için özel hazırlanır.

YÜZER SABUN : Yoğunluğunu suyun yoğunluğunun altına düşürmek için karıştırma yoluyla içine hava katılan sabun

YARI PİŞMİŞ SABUN : Kısmi bir tuzlama yapılsın yada yapılmasın sıcakta hamurlaştırma işlemiyle elde edilen sabun

SOĞUK ÜRETİM SABUNU : Sıvı durumda katılın dolgu maddeleriyle alkali kostik çözeltinin ısı veren tepkimesi sonunda elde edilen sabun.

PONZA SABUNU : Bu sabunun diğer ismi ise mineral sabundur. Bileşimine ponza taşı katılan bir sabundur .

SABUNUN ÃœRETÄ°MÄ°

Sabun ilk olarak içyağı, yer fıstığı yağı, palmiye özü yağı, hindistan cevizi yağı, zeytinyağı vb. gibi yağlı maddelerden lede edilen yağ asitleri ile sodyum tuzlarının tepkimesinden oluşur. Yağlı madde karışımının seçimi, yerel ekonomik koşullara ve üründe bulunması istenen ( kir sökme, köpürme ve yüzey ıslatma, yumuşaklık verme vb. ) göre yapılır. Klasik sabun üretimi yada tam deyimle Marsilya yöntemi, şu dört evreden oluşur : sabunlaşma, yıkama, pişim, sıvılaştırma. Sabunlaşma evresi sodyum hidroksitle kimyasal bir tepkimenin gerçekleştrilmesine dayanır ; Yıkama aşamasında sabun üretiminin önemli bir yan ürünü olan gliserol ayrılır ve sabun tek başına elde edilir ; Pişim sabunlaşmayı sağlar ; Sıvılaştırmaysa sabunun daha sonra kolayca kullanılabileceği fiziksel bir biçime sokulması işlemidir. Sabuncu ustasının uzun bir çıraklık dönemi boyunca görgü yoluyla öğrenerek uyguladığı bu farklı aşamalardaki kimyasal tepkimeler, yapılan araştırmalarla anlaşılmış, dolayısıyla bunların denetim altına alınması sağlanmıştır. Günümüzde bu sürecin tamamı çok iyi bilinmektedir; bu dört evrenin genellikle otomatik ve en iyi biçimde kesintisiz olarak uygulanması, modern sabunculuğun temelini oluşturur. Bu aşamalardan sonra sıvı sabun, tüketicilerin kullandığı parça sabunları dönüştürülür. Bitirme denen bu son aşama kurutma, yoğurma, kalıplama, kesme, markalama ve nihayet ambalajlama işlemlerini kapsar. yoğurma sırasında sabuna kendi özelliklerini ürüne aktaran dolgu maddeleri, talk pudrası, parfümler, boyar maddeler, alı koyucular, deodoranlar vb. gibi katkı ürünleri ilave edilir.Bumaddelerin türleri ve miktarları, elde edilen ürünün kullanım amacına ( el sabunu, tuvalet sabunu bakteri öldürücü sabun vb. ) göre değişir. Son yıllarda çamaşır makinelerinde kullanılmak üzere özel toz sabunlar geliştirilmişti .

Karmaşık formüllü bu tür sabunlar, patent hakları ile koruma altına alınmışlardır. Bu ürünlerin bileşiminde sabunun yanı sıra ayrıca, sudaki kireç taşıyla oluşan kireçli sabunları dağıtan etkenlerle çamaşırın sertleşmesine yol açan bu kireçli sabunların çamaşır üzerine çökmesini önleyen etkenler bulunur.Günümüzde petrol türevleriden elde edilen klasik deterjanlarla bu yeni toz sabunlar arasında yoğun bir rekabet sürmaktedir.

Türkiye’ de, sabun üretimi oldukça eski tarihlere dayanmakta, resmi kayıtlara göre XIX. yuzyıl baÅŸlarında Antakya’ da taÅŸ kazanlarda sabun yapıldığı bilinmektedir.Günümüzde ise, birkaç büyük tesis dışında sabun üretimi, çok daÄŸanık ve küçük kapasiteli imalathanelerde yapılmaktadır. Öte yandan sabun’ un önemli hammaddelerinden sudkostik ve donyağının büyük bir bölümü yurt dışından saÄŸlanmaktadır. 1992 yılında, Türkiye sabun üretimi 160.000 ton, yurtiçi talep 100.000 ton olmuÅŸ, sabun dış satımı 60.000 ton, dışalımı ise 2.000 ton olarak gerçekleÅŸmiÅŸtir.

KAYNAKLAR : GeliÅŸim Hachette

Büyük Larousse

Meydan Larousse

Hazırlayanlar: Yakup KUBUR, Ahmet ÜNVER, Bahri İKTUMUR ,Mayıs 1998

Sıvı deterjanın ve çamaşır suyunun üretim basamaklarını araştırınız. Sıvı deterjanın üretimi Gerekli maddeler

LABSA (Lineer Alkil Benzen Sülfonit Asit), Lauryl alkol (C12H25-OH) ,diethanolamin, Triethanol amin, Sodyum sülfat, Su (H2O), Sodyum hipoklorit (%10′luk çözeltisi), Caustic sodyum hidroksit (%45′lik sodyum hidroksit çözeltisi)

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.jpg[/IMG]

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.jpg[/IMG]

Yapılışı

Önce %83,7 oranındaki suyun içerisinde %10′luk LABSA yavaÅŸ yavaÅŸ yedirilerek karıştırılır.LABSA ‘nın karışımı tamamlanınca %1′lik diethanol amin ve %2′lik triethanol amin ilave edilir. Daha sonra %1,7′lik Lauryl alkol ilave edilir.Viskositesi (akışkanlığı) ayarlanır. Bu iÅŸlem bitince %1′lik sodyumsülfat eklenir.En son %0.6 oranında sodyumhipoklorit katılır. Böylece gerekli maddelerin hepsi kazanlara katılmış olur. Karışma iÅŸlemi bittikten sonra dolum varillerinden bidonlara aktarılır. Ve sıvı deterjan piyasaya sürülmek için hazır bir duruma getirilir.

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image003.jpg[/IMG]

Ãœretim Yapan Firmalar:

Türkiye’de sıvı deterjan üretimi çeÅŸitli ufak atolyelerde yaygın ÅŸekilde yapılmaktadır. Ancak iÅŸin biraz daha derinine inersek deterjan üretimi Lever, Benckiser gibi bazı büyük firmalar tarafından ciddi ÅŸekilde yapılmaktadır

Çamaşır suyunun üretimi Gerekli Maddeler

Sodyumhipoklorit (NaClO) ‘in %5′lik çözeltisi, Su (H2O)

Yapılışı

Ä°lk önce Tarım Koruma’dan %30′luk Konsantre Sodyumhipoklorit(NaClO) çözeltisi alınır. .Sonra imalat yerinde %5′e seyreltirilir.Daha sonra kazanlarda yapılan karıştırma iÅŸlemi bitince bidonlaradoldurulur.En sonunda ambalajlanarak piyasaya sevkedilir. Çamaşır suyuna bazen esans katılarak kokulandırılır.

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image004.jpg[/IMG]

KAYNAKLAR:

*Tempak San. Ltd. Åžti.

Öğretmen: Necdet ÇELİK

Hazırlayanlar: Mustafa Yazıcı, Yasin Artukaslan, Özel Fatih Fen Lisesi, 1-C sınıfı 20/04/1999

MÄ°KROKÃœRELER

Seda KURT, Prof. Dr. Gökhan ERTAN

Ege Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölümü

Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı 35100 Bornova/İzmir

GÄ°RÄ°Åž

Mikroküreler içlerindeki etken maddenin moleküler düzeyde ya da

makroskopik partiküller halinde disperse edildiÄŸi, birkaç μm’den mm boyutlarına kadar deÄŸiÅŸen çap dağılımına sahip, katı, küresel, partiküller ÅŸeklindeki kontrollü salınımı saÄŸlayan ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Burada “Kontrollü salım” deyimi;

1-Etken maddenin salınım hızının

2-Etken maddenin vücuttaki biyolojik dağılımının kontrol edilmesini ifade

etmektedir. Dolayısıyla mikroküreler,

§Hem oral hem prenteral yolla sürekli etki elde edilmesi,

§İ.m., i.p., s.c., perkütan, intra-artiküler, oftalmik veya nazal yolla bölgesel kontrollü etken madde salımı,

§Kan dolaşımına enjeksiyonla etken maddenin etki yerine hedeflendirilmesi,

için kullanılabilmektedir. Böylece etken maddenin dozunun düşürülmesi ve yan etkilerinin azaltılması amaçlanmaktadır.. mikrokürelerin etki yerine hedeflendirilmesi iki farklı yolla saÄŸlanabilmektedir. Birincisi, ilaç taşıyıcı sistemin yapısı ve bileÅŸiminden bağımsız olarak i.v. enjeksiyondan sonra vücuttaki doÄŸal dağılımı ile oluÅŸan pasif hedeflemedir. Bu ÅŸekilde hedeflemede mikroküreler retiküloendotelyal sistem(RES) tarafından tutulurlar. Büyük partiküller (>7μm) akciÄŸerlerde tutulurken orta çaptaki partiküller(>100 nm, <7μm) karaciÄŸer ve dalaÄŸa yönlenirler. Ä°kinci yol ise, belirli hücre ve reseptörlere özgü monoklonal antikorların mikroküre yüzeyine baÄŸlanması ile saÄŸlanan aktif hedeflemedir. Bu, çok spesifik bir yaklaşımdır. Mikroküre yüzeyine takılan, spesifik tanıma özelliÄŸine sahip biyomoleküller ile vücudun istenilen bölgesine hatta spesifik hücrelere hedefleme yapmak mümkündür.

Bunların dışında mikroküreleri manyetik partiküller ile yüklemek de dolaşım

sistemine verdikten sonra vücut dışından yönlendirerek istenilen bölgeye hedeflemeyi mümkün kılmaktadır.

Bu sistemlerin bilimsel araştırmalarda çoğunlukla uygulandıkları alanlar

şunlardır:

vKanser kemoterapisi

vKardiyovasküler uygulamalar

vİnsülin ve diğer peptid/protein salım sistemleri

vKontraseptif uygulama(özellikle hormon salımı)

vEnfeksiyonların tedavisi

·Antiviral ajanlar

·Antibiyotikler

·Antifungal ajanlar

·Antiparaziter ajanlar

vBağışıklık kazandırma

MİKROKÜRELERİ HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ

Mikrokürelerin(manyetik olmayan) hazırlanmasında pek çok farklı maddenin

Kullanıldığı çeşitli teknikler vardır:Çözücü buharlaştırma yöntemiProtein jelleştirme yöntemleria)ısı ile denatürasyon

b)kimyasal yolla çapraz bağ oluşturulması

c)desolvasyonEmülsiyon polimerizasyonu yöntemleria) Epiklohidrin ile çapraz bağ oluşturulmuş nişasta mikroküreleri

b) Çapraz bağlı poliakril mikroküreler.

GENEL BÄ°LGÄ°LER

Bu çalışmada çeşitli şekillerde hazırlanan mikroküreler incelenmiş ve hangi etken madde ve polimer ile hazırlandıkları gözden geçirilip, bunlarla ilgili çeşitli grafik, şema ve fotoğraflar verilmiştir. Bu yapılan derlemenin amacı mikroküreler hakkında genel bir bilgi verilmesi ve yapılan bazı çalışmaların incelenmesidir.

W. IWADA ve arkadaÅŸları(1)(Kyoto Ãœniversitesi Biyomateryal ve Tıbbi Polimer AraÅŸtırma Merkezi) tarafından kasım 1989 tarihinde yayımlanan ve hidrofilik ilaçlar içeren Laktik asit oligomer mikroküreleri ile ilgili araÅŸtırmalarında, hidrofilik ilaçlar içeren biyolojik olarak parçalanabilir laktik asit oligomer mikrokürelerinin hazırlanışı için yeni bir metot geliÅŸtirilmiÅŸtir. Mikroküreler Y/Y emülsiyonlarından buharlaÅŸtırma ile çözücünün uçurulması vasıtasıyla elde edildi. Dispers faz için kullanılan çözücü asetonitrildi. Doksorubisin HCl (ADR) ve insülin 80%’den 90%’a yüksek tutulma yeterliliÄŸi ile mikroküreler içinde baÅŸarılı bir ÅŸekilde hapsedildi ve salınım profiline önemli bir ani etki eÅŸlik etmedi. Ä°laçların mikrokürelerden salınım oranları büyük ölçüde ilaçların baÅŸlangıç yükleri ve laktik asit oligomerlerinin moleküler ağırlığı tarafından etkilendi. Ä°nsülinle yapılan invitro çalışmalarda serbest bırakılan oranlar 5 ile 7 günden sonra oldukça düşüktü ve bu deÄŸer birinci günün sonundaki serbest bırakılma oranının 20%’si kadardı(Åžekil-1).

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.gif[/IMG]

Figure 1-a: Effects of the molecular weight of L-lactic acid oligomer on the release profiles of ADR loaded from ADR-loaded L-lactic acid oligomer microspheres (indicated as average of three measurements; drug loading= 2%).

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image004.gif[/IMG]

Figure 1-b: Effects of the molecular weight of the L-lactic acid oligomer on the release profiles of insulin from insulin-loaded L-lactic acid oligomer microspheres (indicated as average of three measurements; insulin looading= 10%).

Toshinobu SEKI ve arkadaÅŸları(2) 1989 yılında yayımlanan araÅŸtırmalarında Poly-L-Laktik asit mikrokürelerinden 5-floro-2`-deoksiuridin’in 3`,5`-Diester önilaçlarının kontrollü salınımını incelediklerini bildirdiler.

5`-floro-2`-deoksiuridin(fud R) içeren Poly-L-Laktik asit (MW 6000) mikroküreleri veya FudR’nin 4 önilaç esterleri hazırlandı ve invitro salınıverme kinetikleri konusunda araÅŸtırıldı. Lipofilik önilaçların PLA-MS’ye katılım yeterliliÄŸi FudR’den veya hidrofilik önilaçlardan daha yüksekti. Lipofilik FudR önilaçlarının PLA-MS’den salınıverilmeleri FudR’nin PLA-MS’den salıverilmesine kıyasla sürekliydi. FudR önilaçlarının salıverilme kinetikleri, salıverilme aÅŸamasının erken dönemlerinde Higuchi, Baker ve Lansdale modeline uygun gözükür. BaÅŸlangıç ilaç yükü azaltılırken, PLA-MS’den divaleril-FudR’nin salıverilmesinin Baker ve Lansdale alanlarının eÄŸimi azaldı. FudR önilaçlarının aynı önilaç içerikli PLA-MS’den salıverilme oranlarının sırası, önilaçların su çözünürlüğü oranıyla aynıydı. Bu sonuçlar gösterir ki, ester önilaçları PLA-MS’den, su dolu kapiller veya birçok porun baÅŸtan baÅŸa yayılmasından çok PLA matrisinin baÅŸtan baÅŸa yayılmasıyla salıverilebilir.

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image006.gif[/IMG]

Figure 3: Cumulative amount of C5-FudR released from PLA-MS

Ichiro YAMAKAWA ve arkadaÅŸları(3), ekim 1991’de, suda yaÄŸ çözücü buharlaÅŸması ile oluÅŸmuÅŸ poli(dl-laktik asit) mikroküreleri içeren nörotensin analoÄŸu’nun hazırlanışı il ilgili bir rapor yayımladılar.

Bu rapor nörotensin aktiviteleri bir hekzapeptid olan NA içeren enjektabl mikrokürelerin hazırlanmalarını anlatır. NA, hidrofilik ilaç, yeni suda yağ çözücü buharlaştırma metodu ile hazırlanmış poli(dl-laktik asit) mikroküreleri içinde başarı ile tutuldu. Hazırlama metodu NA bölünmesinin polimerin hızlı faz ve yağlı faza ayrılması konusunda araştırıldı. Başarılı bir tutulma aşağıdaki durumlarda elde edildi:

1)Alkali su fazı

2)Yağlı faza yağ asidi tuzunun eklenmesi

3)Yağlı faza su ile karışabilir biz çözücü katımı.

Bu ÅŸartlar altında NA tamamen 3’den büyük poli(dl-laktik asit):NA molar oranlarında mikroküreler içinde tutuldu.

Ichiro YAMAKAWA ve arkadaÅŸları(4), yayımlanan araÅŸtırmalarında yeni suda yaÄŸ çözücü buharlaÅŸtırma metodu ila hazırlanan nörotensin analoÄŸu içeren poli(dl-laktik asit) mikroküreleri’nin in vitro ve invivo salınımını incelediler.

Nörotensin analoÄŸu içeren [NA;H(CH3)-Arg-Lys-Pro-Trp-tert-Lev-Lev-Oet.3Hcl]PLA mikroküreleri yeni su içinde yaÄŸ(Y/S) çözücü buharlaÅŸtırma metodu ile hazırlandı ve salıverilme davranışları invitro olarak deÄŸerlendirildi. Yüklü NA’nın yaklaşık 20%’si baÅŸlangıçta salıverildi ve moleküler ağırlığı 2000(PLA2000) olan PLA ile hazırlanmış mikrokürelerden bir sonraki salıverilme 1 ay sürdü. PLA4000 ve PLA6000 mikrokürelerinden daha küçük ilk salınım bulundu fakat ilacın salınmadığı 2-3 haftalık gecikme zamanı PLA4000 ve PLA6000 mikroküreleri ile gözlendi. Nispeten hidrofilik monogliseritlerin eklenmesi, gecikme zamanını azalttı ve NA’nın tamamen sabit salınımı baÅŸarıldı. NA’nın PLA2000 mikrokürelerinde farmakokinetik hareketi sıçanlarda çalışıldı. Subkütan enjeksiyondan sonra ilaç salınımı 1 ay yalancı düzensiz kinetik(pseudo-zero-order kinetics) sergiledi. Ä°lacın mikrokürelerden baÅŸlangıç salınımı, NA di-ester formunun plazma seviyelerinde keskin bir düşüşle gösterildi ve takip eden düzenli-durum seviyeleri, sabit infüzyon kinetiklerinin analizinden elde edilen tahmin edilmiÅŸ seviyelerle iyi uyuÅŸtu.

J. E. EYLES ve arkadaÅŸları ÅŸubat 1997’de, oral dağıtım ve poli(laktik asit) mikrokürelerinin akıbeti-farelerde enkapsüle interferon baÅŸlıklı bir makale yayınladılar.

Partiküle materyalin absorbe edilebildiÄŸini ve bundan dolayı GÄ° yolaktan sistemik olarak saçılabildiÄŸini öne süren önceki buluÅŸların ışığında, eriyebilir ve mikroküre enkapsülü radyoiÅŸaretli interferon-g’nın distrübüsyonu ve oral alınımını araÅŸtırdılar.

Enkapsülsüz interferon-g’nın eÅŸit dozlarını alan kontrol grubuna kıyasla çok az yüklü(0,01% S/S interferon) mikroküreler için radyoaktivitenin oldukça farklı distrübüsyonu oral uygulamadan sonra invivo olarak 15 ve 240 dakika gözlemlendi. Tiroid bezi aktivitesi, kontrol hayvanlarında, çok az miktarda mikroenkapsüllü interferon-g alan kemiricilerde ortaya çıkarılan miktarda önemli miktarda(öldürecek kadar) yüksekti (P£ 0,05). Daha yüksek interferon yüklü poli(L-Laktid) için iki deneysel grup arasındaki fark daha az önemliydi (0,97% S/S interferon-g). Ä°nvitro kuluçka sırasında, çok az yüklü partiküller, 0,97% S/S yüklü mikrokürelere kıyasla önemli derecede daha düşük interferon-g oranı açığa çıkardılar.

Çok az miktarda enkapsülsüz ve mikroenkapsüllü interferon-g oral olarak tedavi edilen farelerden alınan biyo-distrübüsyon verisi, araÅŸtırmacıları “proteinlerin mikroenkapsüllenmesi, muhtemelen post-absorbsiyon farmakokinetik parametreleri ile beraber oral alınımını belirgin ÅŸekilde etkiler” gibi kesin olmayan bir sonuca ulaÅŸtırdı.

Ann L. DAUGHERTY ve arkadaÅŸları(6), ÅŸubat 1997’de aşılanmış polilaktik-ko-glikolik asit mikrokürelerinine doku cevabının farmakolojik hafiflemesi üzerine bir makale yayımladılar.

Protein terapötiklerinin devamlı dağıtımı için umut verici salınım sistemi olarak polilaktik mikroküreler tanımlanmıştır. Mikroküreleri (30-50m) ya PLA monomerleri, 12-karbon uç grupları içeren PLGA monomerleri(bloke PLGA, B-PLGA) veya modifiye edilmiş polilaktik-ko-glikolik asit monomerlerinden(bloke olmamış PLGA, UB-PLGA) hazırladılar, ve bunları sıçanların kürek kemiği arası bölgesine subkütan olarak enjekte ettiler.

ÇeÅŸitli zamanlarda denetlenen polimerlere 30 ün boyunca hücresel ve fibrotik cevaplarda göze çarpan farklılıklar gözlemlendi. Rekombinant insan insülin benzeri büyüme faktörü-I’in B-PLGA ve UB-PLGA mikroküreleri ile sırasıyla 14,8% ve 15,5% oranlarında birleÅŸtirilmesi, dokunun bu polimere cevabını deÄŸiÅŸtirmedi. Böyle bir manipülasyonun mümkün olduÄŸunu gösteren doku cevabıyla ilgili hücresel ve fibrotik olayları farmakolojik olarak modifiye etmek için çeÅŸitli ajanların infüzyonu tasarlandı. Aynı zamanda sonuçlarımız PLA, B-PLGA ve UB-PLGA’nın mevcut fiziksel ve kimyasal özelliklerinin doku cevabının biyolojik görüşlerini bir dereceye kadar yönettiÄŸini fakat farmakolojik müdahale sırasında bu doku cevabı olaylarının hafiflemesi ihtimaline yol açtığını gösterdi.

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image008.jpg[/IMG]

Figure 5: Temporal nature of cellular and fibrotic events associated with the tissue response. The Y-axis depicts relative intensity or magnitude of the various cell types or tissue events associated with the tissue response. Sequence of each tissue responce-associated event can take place over a time-span lasting from days to weeks. The figure was modified from Anderson.

Patrick B. O’DONNELL ve James W. McGINITY(7), haziran 1997’de, tiyoridazin HCl içeren biyolojik olarak parçalanabilir mikrokürelerin özellikleri ve stabilitesi üzerinde iÅŸlem metodu etkisini inceledikleri çalışmaları anlatan bir makale yayımladılar.

Bu çalışmalarda, tiyoridazin HCl içeren PLGA’nın biyolojik olarak parçalanabilir mikrokürelerini 4 emülsiyon-çözücü buharlaÅŸtırma metodu ile üretildi: Y/Y emülsiyon metodu, S/Y/S çoklu emülsiyon metodu ve S/Y/Y/Y çoklu emülsiyon metodu, jel nüfuz kromotografisi, polimerin iÅŸlemden önce ve sonra moleküler ağırlığını saptamak için kullanılmıştır. Meydana gelen mikroküreler ya 40oC fırında kuluçkaya bırakıldı ya da 20oC odada depolandı. Polimerin moleküler ağırlığındaki deÄŸiÅŸmeler, zamana baÄŸlı olarak denetlendi. Polimerin erken parçalanması, Y/S konvansiyonel çözücü buharlaÅŸtırma metodu ile üretilen mikrokürelerde belliydi. PLGA’nın hidrolizini katalize eden tiyoridazin HCl, Y/S mikrokürelerinin normale döndürülmüş mikroküreler ağırlık distrübüsyon alanlarında belliydi. Tiyoridazin HCl’nin, potentiometrik dispersiyon ile üretilmiÅŸ çok fazlı mikrokürelerden invitro salınımı, aynı polimerden hazırlanmış konvansiyonel mikrokürelerden ilaç salınımı ile karşılaÅŸtırıldı. S/Y/Y/Y tipinin çok fazlı mikrokürelerinden tiyoridazin HCl salınımı ilaç salınımının baÅŸlangıç safhası sırasında difüzyon ile meydana gelmiÅŸtir.

F. GABOR ve arkadaÅŸları(8), ketoprofen-poli(D,L-laktik-ko-glikolik asit) mikrokürelerinde imal parametrelerinin ve polimer tipinin salınım karakteristiklerine etkisi konusunda inceleme yaptılar, ve aralık 1997’de incelemeleri ile ilgili bir makale yayımladılar.

Çözücü buharlaÅŸtırma metodu ila hazırlanmış biyolojik olarak parçalanabilen ve biyo-uyumlu PLGA mikroküreleri içeren ketoprofen’in ilaç yükü ve hacmi üzerine, imal edilen parametrelerin etkileri araÅŸtırıldı. Her iki boÅŸ ve ilaç yüklü mikroküreler için, organik fazın hareketlenen oranı veya hacminin arttırılması ile sınırlı hacimde, distrübüsyonlu daha küçük mikroküreler elde edildi. Arttırmak için, organik fazın artan hacmi ve sulu fazın azalan pH’ı ile birlikte ketoprofen’in katılımı bulundu. Fakat kullanılan PLGA’nın mevcut viskozitesinden ve asiditesinden bağımsızdı. Mikrokürelerden ketoprofen’in bifazik salıverilme profili, hacme ve ilaç yüküne olduÄŸu gibi, PLGA’nın tipine baÄŸlıydı. Ä°ki parametre imal aÅŸaması ile kontrol edildi. Ä°lk ani etki, mikrokürelerin hazırlanmaları sırasında ketoprofen’in azaltılmış sürekli dağıtımı, matrisin mevcut viskozitesine baÄŸlı olan gecikmiÅŸ salınım fazı oranı, hacim, yük ve pH ile ilgiliydi. Böylece imal parametrelerinin ve PLGA tipinin seçimi ile; oral uygulama ve GI yan etkiler arasındaki zaman aralıklarının mümkün olan azaltılması ile terapi saÄŸlayan, ketoprofen’in uzatılmış salınımı için kontrollü ilaç dağıtım sistemini dizayn etmek mümkündür.

M. IWATA ve arkadaÅŸları(9), sulu ve susuz çözücü uçurma metodu ile hazırlanan suda çözünür maddeler içeren poly(D,L-laktik-ko-glikolik asit) çok fazlı mikrokürelerin partikül büyüklüğü ve yükleme yeterliliÄŸi hakkında incelemeler yapmışlar. Bu incelemelerde PLGA çok fazlı mikroküreler, çoklu emülsiyon çözücü buharlaÅŸtırma metodu ile, buharlaÅŸma aracı olan polimer çözücü ve mineral yaÄŸ olarak asetonitril kullanarak hazırlandı. Hazırlama iÅŸlemi, suda çözünür model ilaç maddeleri kullanılmış olan parlak mavinin(brilliant blue), ağır serum albümin(BSA) ve tümör nekroz faktör-α(TNF- α)’nın yükleme kapasitesini artırmak ve partikül büyüklüğünü azaltmak için bugünkü çalışmalarda daha fazla geliÅŸtirildi. BuharlaÅŸma aracında 1% S/S seviyesinde sunulan sorbitan seski-oleat(SO-15EX), yaÄŸ içinde katı(K/Y) süspansiyonunu ana faz olarak içeren mikrokürelerde aglomerasyonu önledi. Bu K/Y süspansiyon çekirdeÄŸi, S/Y emülsiyonuna göre proteinlere önemli derecede daha yüksek yükleme yeterliliÄŸi saÄŸladı. S/Y emülsiyon sistemi protein yüklü mikrokürelerin aglomerasyonu ile sonuçlandı ve yükleme yeterliliÄŸi önemli derecede azaldı. Parlak mavi, model bileÅŸik olarak dahil edildiÄŸinde, çekirdek tipi yükleme yeterliliklerini etkilemedi. Daha önce bildirilen hafif mineral yaÄŸa tercihen ağır mineral yaÄŸ, dispers katılaÅŸmamış mikroküreleri stabilize etmek için kullanıldı. K/Y emülsiyon çekirdeÄŸi kullanan ve TNF- α dispersiyonu içeren susuz emülsiyon sistemi aktivite kaybı olmaksızın proteinin enkapsüllenmesini saÄŸladı. S/Y emülsiyon sistemine alternatif olarak uygun bir yaklaşım olduÄŸu sonucuna varıldı(ÅŸekil 1).

(A) Anhydrous system

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image010.gif[/IMG]

(B) Hydrous system

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Yasin/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image012.gif[/IMG]

Figure 1. Particle size distributions of multiphase microspheres prepared by the anhydrous(A) and by the hydrous(B) solvent evoporation techniques, in light mineral oil containing various amount of dispersing agent (SO-15EX). Agglomeration was observed under optical microscope.

L. RAMIREZ ve arkadaÅŸları(10), mayıs 1998’de yayımladıkları makalede, tetrakain HCl içeren biyolojik olarak parçalanabilir poli(DL-laktik-ko-glikolik asit) mikrokürelerinde invitro salınım üzerine çalışmalar yaptıklarını bildirdiler.

Bu çalışmalar sonucunda, tetrakain kullanımının, kısa süreli etkisinden dolayı trigeminal nevraljinin sebep olduÄŸu kolay kontrol edilemeyen acıda, etkili bir tedavi ile sonuçlanmadığını bildirdiler. Sürekli salınım sisteminin uygulama alanlarında ilacın kontrollü dağıtımı artarda uygulamalardan kaçınacaktır. Tetrakain HCl, poli(DL-laktik-ko-glikolik asit)(PLGA) 50:50 kullanarak Y/Y emülsiyonlarından çözücü buharlaÅŸtırması temeline dayanan bir teknikle enkapsüle edilmiÅŸtir. Mikroküreler 3 fraksiyona ayrılmıştır; 106-212, 212-300, 300-425 mm’dir. Mikrokürelere ilaç yüklenmesine, imal metotlarının iki deÄŸiÅŸkeninin etkileri(emülsiyonun iç faz hacmi ve dış faza eklenen sürfaktan hacmi), mikrokürelerin SEM karakterizasyonu ve erime profilleri deÄŸerlendirildi. Tetrakain HCl içeren mikroküreler(94%’e kadar kuramsal bahsedilen) invitro olacak ilacı 35 gün boyunca salıvermiÅŸtir. Tetrakain HCl, “zero-order-kinetics”e göre, 5. günden salınım denemesinin sonuna kadar dağıtılmıştır. Ä°laç salınımının oranı baÅŸlıca düzensiz fazın viskozitesine ve mikropartiküllerin hacmine baÄŸlı olmuÅŸtur. 212-300 mm sınırları içinde, mikropartiküllerin hemen hemen 80%’i olan en yüksek volümde sürfaktan kullanırken mikroküre hacmi daha homojen olmuÅŸtur.

J. T. GARCIA ve arkadaÅŸları(11), mayıs 1998’de yayımladıkları makalede, poli(etilenglikol) deriveleri ile poli(DL-laktid-ko-glikolit)’in biyolojik olarak parçalanabilen mikrokürelerin karşılaÅŸtırmalı enerji kaybı üzerine çalışmalar yaptıklarını bildirdiler.

Poli(DL-laktid-ko-glikolit)(PLGA) ve poli(etilenglikol)(PEG)’ün biyolojik olarak parçalanabilen polimerleri son birkaç yıldır ilaçların salınımının kontrolünde kullanılmaya baÅŸlandı. PEG birimlerinin katılımı, yarı ömrü yükselmiÅŸ mikropartiküller üretir. PEG’ün metoksilasyonu mikropartiküllerin polimerizasyon reaksiyonunun kontrolüne reaktif terminallerden birinin bloke olması ile izin verir. Burada çalışılması gereken önemli görüş, bu polimerlerin degradasyonudur. objektif görüş, PLGA ve PLGA-PEG yapımı mikrokürelerin degradasyonunun karşılaÅŸtırılmasında(aynı zamanda metoksilli PEG türevleri ile) odaklandı. Mikrokürelerin degradasyonu ile 37oC ‘de nötr pH’ta çalışıldı. Örnekler; polimerin distribüsyon hacmine, ortalama çapına, moleküler ağırlığı ve yapısal bileÅŸimine karar vermek için, farklı zamanlarda alındı. Moleküler ağırlıktaki en hızlı düşüş, PLGA mikroküreleri örneÄŸinde gözlemlenir. PLGA-PEG mikroküreleri ÅŸiÅŸme iÅŸleminden dolayı önemli bir hacim yükselmesi gösterir(24,5’dan 90 mm’ye kadar). Tg deÄŸerlerindeki herhangi bir farkedilebilir deÄŸiÅŸiklik, deneme boyunca gözlemlendi(30 gün).

MÄ°KROKÃœRELER

DERLEYEN : Seda KURT

DANIŞMAN : Prof. Dr. Gökhan ERTAN

Ege Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Farmasötik Teknoloji Bölümü

KAYNAKLAR

1)W. IWADA, S. H. HYON and Y. IKADA:Journal of pharmaceutical sciences 919 vol. 79, no:10 1990

2)Toshinobu SEKI, Takeo KAWAGUCHI, Hirotaka ENDOH, Kozo ISHIKAWA, Kazuhiko JUNI and Masahıro NAKANO: Journal of pharmaceutical sciences 985 vol. 79, no:11 1990

3)Ichiro YAMAKAWA, Yuki TSUSHIMA, Ryoichi MACHIDA and Sumio WATANABE: Journal of pharmaceutical sciences 1899 vol. 81, no:9 1992

4)Ichiro YAMAKAWA, Yuki TSUSHIMA, Ryoichi MACHIA and Sumio WATANABE: Journal of pharmaceutical sciences 808-811 vol. 81, no:8 1992

5)J. E. EYLES, H. O. ALPAR, B. R. CONWAY and M. KESWICK: Journal of pharmaceutical sciences 669-674, 1997

6)Ann L. DAUGHERTY, Jeffrey L. CLELAND, Eileen M. DUENOS, Randall J. MRSNY: European Journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 44(1637) 89-102, 1997

7)Patrick B. O`DONNELL, James W. McGINITY: European Journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 45(1998), 83-94

F. GABOR, B. ERTLI, M. WIRTH and R. MALLINGER: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 1-12

9)M. IWATA, Y. NAKAMURA and J. W. McGINITY: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 49-58

10)L. RAMIREZ, P. PASTORIZA and R. HERRERO-VANRELL: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 105-115

11)J. T. GARCIA, J. B. FARINA, O. MUNGUIA and M. LLABRES: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 83-94

AFLATOKSİN İLE İLGİLİ BAZI ÇALIŞMALAR VE

HABERLERÄ°N DERLENMESÄ°:

SERBEST VE BAĞLI AFLATOKSİN B1 (3H-AFB1) KALINTISI İÇEREN PİLİÇ KARACİĞERİ İLE BESLENEN SIÇANLARDA SERBEST VE BAĞLI KALINTI DURUMUNUN ARAŞTIRILMASI

Veteriner Hekim Mehmet ÖZDEMİR FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN Doç. Dr. Emine BAYDAN

2000 - ANKARA

ÖZET

Serbest ve Bağlı Aflatoksin B1 (3H-AFB1) Kalıntısı İçeren Piliç Karaciğeri ile Beslenen Sıçanlarda Serbest ve Bağlı Kalıntı Durumunun Araştırılması

Bu çalışmanın amacı, etlik piliçlerde, kursaÄŸa sondayla 1 mg/kg canlı ağırlık miktarında ve tek dozda verilen 3H-aflatoksin B1’in karaciÄŸer dokusunda serbest ve baÄŸlı kalıntı miktarını belirlemek ve bu kalıntılı karaciÄŸer dokusunun sıçanlar tarafından tüketilmesi durumunda bu hayvanların karaciÄŸer ve kas dokularında tekrar serbest ve baÄŸlı aflatoksin B1 kalıntılarının ÅŸekillenip ÅŸekillenmediÄŸini ortaya koymaktır.

Çalışmada 30 adet Ross PM-3 ırkı etlik piliç ve 49 adet Sprague-Dawley ırkı, erkek sıçan kullanıldı. Hayvan denemesi iki aşama olarak yapıldı.

Birinci aşamada, civcivler kuluçkadan çıktığı gün alındı. Civcivler beş hafta süreyle aflatoksin B1 kalıntısı içermeyen yemle beslendi. Bu sürenin sonunda piliçler 10 adet kontrol ve 20 adet deneme olmak üzere iki gruba ayrıldı. Kontrol gurubuna herhangi bir uygulama yapılmayarak normal yemle beslendi. Deneme grubuna ise 1 mg/kg canlı ağırlık dozunda 3H-aflatoksin B1 sondayla kursağa verildi ve normal yemle beslenmelerine devam edildi. Kimyasal madde uygulanmasından 12 saat sonra tüm piliçler kesildi. Kontrol ve deneme grubu piliçlerden karaciğer dokuları alındı ve analiz edilene kadar derin dondurucuda bekletildi. Piliç karaciğer dokularındaki serbest ve bağlı kalıntı miktarlarının ölçümleri sıvı sintilasyon sayacı ile yapıldı.

Ä°kinci aÅŸamada, sıçanlar iki aylık olarak alındı. Çalışma ortamına uyum saÄŸlamaları amacıyla beÅŸ gün aflatoksin B1 kalıntısı içermeyen sıçan yemi ile beslendiler. Daha sonra 7 adet kontrol (Grup 1), 21 adet baÄŸlı halde 3H-aflatoksin B1 kalıntısı verilen grup (Grup 2) ve 21 adet de serbest halde 3H-aflatoksin B1 kalıntısı verilen grup (Grup 3) olmak üzere gruplara ayrıldılar. Kontrol grubu normal sıçan yemi ile beslendi. Ä°kinci gruba 150 ng/100 g canlı ağırlık dozunda baÄŸlı 3H-aflatoksin B1 kalıntısı, üçüncü gruba ise 200 ng/100 g canlı ağırlık dozunda serbest 3H-aflatoksin B1 kalıntısı yeme karıştırılarak pelet ÅŸeklinde tek seferde verildi. Deneme grubu sıçanlar verilen yemleri tek öğünde tüketebilmeleri için bir gün aç bırakıldılar. Uygulamayı takiben 12 saat sonra kontrol grubunun tümü, 2. ve 3. gruptun ise 7’ÅŸer adet, 24. ve 48. saatlerde de deneme gruplarından 7’ÅŸer adet kesildiler. Tüm sıçanlardan karaciÄŸer ve kas dokuları alınarak analiz yapılıncaya kadar derin dondurucuda bekletildi. Sıçan karaciÄŸer ve kas dokularında, serbest ve baÄŸlı kalıntı analizleri sıvı sintilasyon sayacıyla yapıldı.

Piliç deneme grubu karaciğer dokusunda 12. saatte serbest aflatoksin B1 kalıntısı 39,30±2,32 ng/g ve bağlı aflatoksin B1 kalıntısı 146,70±9,94 ng/g (100,17±6,80 pmol/mg DNA) düzeyinde bulundu.

Bağlı halde aflatoksin B1 kalıntısı verilen gruptaki sıçanların karaciğer ve kas dokularında gerek serbest ve gerekse bağlı kalıntı tespit edilemedi.

Serbest halde aflatoksin B1 kalıntısı verilen gruptaki sıçanların karaciğer ve kas dokularında serbest kalıntı miktarı sırasıyla (12., 24. ve ±48. saatlerde) 0,52±0,04; 0,35±0,02; 0,11±0,02; 0,20±0,02; 0,13±0,01; 0,06±0,01 ng/g doku olarak ölçüldü. Yine aynı gruptaki sıçanların karaciğer ve kas dokularında bağlı kalıntı miktarı ise sırasıyla 2,01±0,13; 1,73±0,09; 1,11±0,04; 0,46±0,03; 0,39±0,03; 0,28±0,03 ng/g (1,40±0,12; 1,19±0,08; 0,80±0,04; 0,84±0,07; 0,69±0,07; 0,49±0,06 pmol/mg DNA) düzeyinde bulunmuştur. Gerek karaciğer ve gerekse kas dokularından elde edilen bulgularda, bağlı aflatoksin B1 kalıntısının serbest olana göre daha yüksek düzeyde şekillendiği, bununla birlikte her iki kalıntının da geçen zamana paralel olarak azalma kaydettiği görüldü. Bu azalmanın istatistik açıdan önemli olduğu bulundu (P<0,05).

Çalışma sonunda, piliç karaciÄŸer dokusunda baÄŸlı halde bulunan aflatoksin B1 kalıntısının ratlarda herhangi bir etkisinin olmadığı, serbest kalıntının ise piliçlere benzer ÅŸekilde, ratlarda hem baÄŸlı hem de serbest kalıntıya yol açabileceÄŸi ortaya konulmuÅŸtur. Bu sonuca baÄŸlı olarak aflatoksin B1’in hedef canlıdakine benzer etkisinin ikincil türlerde de meydana gelebileceÄŸi ortaya konulmuÅŸtur.

Anahtar Sözcükler: Aflatoksin B1, serbest kalıntı, bağlı kalıntı, piliç, rat.

Antepfıstığı kalp riskini azaltıyor

Antepfıstığının kandaki kolestrol düzeyini düşürerek, kroner kalp hastalığı riskini azalttığı bildirildi.10 Kasım- 100 gram antepfıstığının vücudun günlük protein, vitamin B1 ve fosfor ihtiyacının yüzde 35′ini saÄŸladığı, yaÄŸ oranının düşük olduÄŸu belirtildi. Ayrıca içinde kolesterol bulunmayan antepfıstığının, ince bağırsakta glikoz emilimini azaltarak, kan ÅŸekerinin yükselmesini önlediÄŸi, iran fıstığı gibi kanserojen madde olan aflatoksin içermediÄŸi kaydedildi.

Antepfıstığı AraÅŸtırma Enstitüsü (AAE) Müdürü Yrd. Doç. Dr. Hüseyin Tekin, antepfıstığının insan saÄŸlığı ve beslenmesine önemli katkılar saÄŸlayan bir ürün olduÄŸunu, günde 10-12 adet yenilmesi halinde vücudun günlük yaÄŸ ihtiyacının karşılanabileceÄŸini söyledi. Antepfıstığının 100 gramının, vücudun günlük protein, vitamin B1 ve fosfor ihtiyacının yüzde 35′ini karşıladığını ifade eden Yrd. Doç. Dr. Tekin, "Antepfıstığında kolestrol yok. Kandaki kolestrol düzeyini düşürür, kroner kalp hastalığının riskini azaltır" dedi.

Üstünlükleri:Antepfıstığının sığır etine göre protein yönünden 2, fosfor yönünden 4 kat daha üstün olduğunu kaydeden Yrd. Doç. Dr. Tekin, "Vitamin E, B ve C kompleksince zengin olan antepfıstığı şeker hastalığında kullanılabilir. 100 gram antepfıstığında 4 gram posa bulunur. Posa miktarı yönünden pirinç, patates ve buğdaydan daha üstündür" diye konuştu.

İnce bağırsakta glikoz emilimini azaltan ve kan şekerinin yükselmesini önleyen antepfıstığının yapısındaki lipidlerin çoğunluğunun monounsature yağ asiti içerdiğinden kan şekerini yükseltme yönünden buğdaydan daha az riske sahip olduğunu anlatan Yrd. Doç. Dr. Tekin, şöyle devam etti:

"Antepfıstığı, Ä°ran fıstığı gibi kanserojen madde olan aflatoksin içermiyor. Bölgedeki kuru ve sıcak hava nedeniyle antepfıstığı aflatoksin riski taşımıyor. ABD’de satışa sunulan fıstık ambalajları üzerine büyük harflerle (High, Low ve No) yazıyor. Yani, (Yüksek protein ve besin elementleri, düşük doymuÅŸ yaÄŸ asiti, kolestrol yok). ABD’lilerin böylesine tanıtım ve reklamla tanıttığı bu ürünün gen merkeziyiz."

Antepfıstığının bileşimine de değinen Yrd. Doç. Dr. Tekin, sözlerini şöyle tamamladı: "100 gram antepfıstığı 594 kalori, 20,8 gram protein, 51.6 gram yağ, 16.4 gram karbonhidrat ve 0 kolestrol içeriyor, 158 miligram magnezyum, bin 20 miligram potasyum, 136 miligram kalsiyum, 500 miligram fosfor ve 7,3 miligram demir bulunuyor. 100 gramında vitamin olarak 5,2 miligram E, 7 miligram C, 0,62 miligram B1, 0,20 miligram B2 ve 1.45 miligram nicotinamide bulunan antepfıstığının daha çok tüketilmesi için kullanım alanının genişletilmesi gerekir."

ANTÄ°BÄ°YOTÄ°KLERÄ°N BAKTERÄ°LERE ETKÄ°SÄ°

Yaşadığımız yüzyılın özellikle ikinci yarısı yıllarından sonra, bakteri ve virüs genetiği, bunların morfolojik yapıları, kapsadıkları komplike protein, nükleoprotein ve diğer kimyasal bileşimleri, enzimleri saptanmıştır. Enfeksiyon etkenlerinin organizmada üreyip çoğalabilmeleri, patolojik yerleşimlerini oluşturabilmeleri için, gerekli olan yaşam kapsamlarının biri üzerinde etkili olabilecek antimikrobikler üzerindeki araştırmalar da yönünü bulmuş ve üretilen çeşitli antibiyotik ve kimyasal bileşimler, etki mekanizması ve kapsadıkları ana maddeler bakımından gruplara ayrılmıştır.

1.Bakterinin hücre duvarının yok edilmesi bakterinin yaşmasına izin vermez. Yoğun etkili bir antibiyotik hücre duvarının yapımını tümüyle engelleyecek olursa, bakterinin üremesi durur ve sonucunda kapsamları dağılır. Hücre duvarındaki defektler de patojen etkiyi yok edecek biçimde ise, organizmanın doğal immun karşılığı , enfeksiyon etkenini nötralize eder, hücre erir ve fagosite edilir. Hücre duvarına etkileyen antibiyotiklerde gram negatif ve pozitif bakterilere karşı bazı değişiklikler vardır bu durum duvarlarının kapsadıkları çeşitli kimyasal bileşimlerle ilgilidir.

2.Hücre zarı oluşumlarındaki bir defekt sonucunda pürin, pirimidin ve nükleotidler gibi yaşam ve oluşum maddeleri dağılır sitoplazma proteinleri hücre dışına çıkar. Bu durum bakterinin patojen etkisinin engellenmesine veya tümüyle yok olmasına neden olur. Bazı bakterilerle bazı mantarların hücre zarları, hayvansal hücre zarlarından daha duyarlıdır ve çabuk denatüre olur. Bu tipte etki yapan antibiyotikler enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde uygulanabilirler.

3.Bakteri hücrelerinde ana yaşam maddesi olan protein sentezinin önlenmesi ile ,etken patojenliğini kaybeder. Antibiyotik etki hücre duvarı ve sitoplazma ile ilgili değildir. Bu grupta bulunan antibiyotiklerin sayısı fazlacadır. Bazı antibiyotikler bakterinin ribozom birimlerini ve aminoasitlerin oluşumunu engelleyerek peptit zincirlerinin düzenini bozar, bakteriostatik (bakterini üremesini engelleyen)etki yapar. Bazı antibiyotikler de RNA oluşumunda ribozomları etkiler, makrolid gurubu ile ribozomlara katılması gereken gerçek aminoasitlerin yerini alarak bakterinin patojen kapsamlı yapımını engeller. Bazı antibiyotikler ise ribozomların doğal oluşmasını önleyerek

RNA sentezinin değişik bir yapıda gelişmesiyle RNA sentezi aşamasındaki bakterinin patojenliğini kaybetmesine neden olur.

4.Nükleik asit yapımını etkileyen antibiyotikler DNA sentezini engeller. Örneğin bu grupta bulunan Antinomisin deoksiguanosinlere bağlanarak bakteri gelişim ve patojenliğine yararsız DNAlar üretirler, ayrıca RNA sentezini de olumsuz yönden etkileyerek bakterilerin patojen niteliklerini giderirler.

ANTÄ°BÄ°YOTÄ°KLERE REZÄ°STANS

Her canlı yaşamını sürdürebilmek için dış etkilerden korunmak zorundadır. Mikroorganizmalarda birer canlı olduklarından bu kurama uymuşlar, kendilerini yok etme niteliğinde olan antibiyotiklere direnç mekanizmalarını geliştirmeye başlamışlardır. Bakterilerdeki rezistans üç biçimde belirir :

1.Bazı bakterilerde belirli antibiyotiklere karşı doğal bir direnç vardır. Örneğin gram negatif bakterileri penisilin, ve diğer birçok bakterileri, antimikotik preparatlar doğal olarak etkileyemezler.

2.Önceden duyarlı olan bakteriler, antibiyotiklerle karşılaştıkça kendilerini koruma mekanizması oluştururlar. Bu da hızlı ve yavaş olmak üzere iki aşamada belirir. Hızlı direnç kazanan bakterilere koch basili bir örnektir, iki üç kez streptomisin ile karşılaşan basilde ilaç etkisiz duruma geçer. Hızlı direnç oluşturan antibiyotikler arasında linkomisin, rifamisin, spektinomisin, pirazinamid örnek olarak gösterilebilir. Bakterilerin en geç rezistans kazandıkları antibiyotikler örneğin anfoterisin B, nistatin, ristosetin vankomisin vb. gibi antibiyotiklerdir.

3.Rezistans oluÅŸumunda en önemli olgulardan biri de, bu niteliÄŸin taşınması (bulaşıcı rezistans) dır. Dirençli bir bakterinin bu özelliÄŸi genetik olarak kromozomlarla veya kromozom dışı diÄŸer bakterilere geçebilir. Bulaşıcı rezistans üç ÅŸekilde geçer : a)transformasyon: Parçalanan, eriyen donör hücrelerinin DNA’sı alıcı hücreye girer. GeliÅŸmekte olan bakterinin DNA’sı da direnme niteliÄŸi kazanır. Bu taşınma DNA moleküllerinin tümüyle olmayıp fragmanlar ÅŸeklindedir. b)transdüksüyon: Büyük veya küçük gen parçaları fajlar aracılığı ile üremekte olan bakterilere geçirirler. Bu fajların kapsadıkları dirençli nükleik asitler bakterinin ana maddeleri arasında yer alır. c)Konjugasyon: Bakterinin üremesinde yer alan seksüel alış veriÅŸ sonucudur. Geni oluÅŸturan maddeler bir hücreden diÄŸerine, plazma baÄŸlantılarıyla transfer edilir.

Enfeksiyon hastalıklarında antibiyotiklere karşı rezistans görülmesi:

1.Bakterilere etkin olan maddeyi inaktive eden veya parçalayan enzimlerin oluşumu,

2.Aktif taşıma mekanizmasındaki bir blokaj veya membran perneabilitesindeki değişiklikler,

3.Antagonist sentezin artması,

4.Bakterinin metabolizmasındaki değişiklikler başta gelen faktörlerdir. Bakterilerde belirli bir antibiyotiğe karşı olan direnç, kimyasal yapı benzerliği ve etki mekanizması eşit bulunan başka antibiyotiklere karşı da oluşur.

İÇİNDEKİLER

ÅžEKÄ°LLER LÄ°STESÄ°……………………………………. ………………………………………….. ……… IV

TABLOLAR LÄ°STESÄ°……………………………………. ………………………………………….. ……. VI

ÖZET………………………………………. ………………………………………….. ……………………….. VII

SUMMARY……………………………………. ………………………………………….. ……………….. VIII

BÖLÃœM 1. GÄ°RÄ°Åž……………………………………… ………………………………………….. …………. 1

BÖLÃœM 2. ÃœRETÄ°M SÄ°STEMLERÄ° ve GENEL ÃœRETÄ°M PLANLAMA SÃœRECÄ°…. 2

2.1. Sürekli Ãœretim Sistemi……………………………………. ……………………………………….. 2

2.2. Kimyasal Süreçlerin ve Kimyasal Süreç Endüstrisinin Genel Özellikleri… 3

2.3.Genel Ãœretim Planlama Süreci…………………………………….. …………………………… 6

2.4. Ä°LAÇ (PROSES) ENDÃœSTRÄ°SÄ° İÇİN ÃœRETÄ°M PLANLAMA SÄ°STEMÄ°…………. 9

2.4.1. Ana Ãœretim Planı:…………………………………….. …………………………………………. 9

2.4.2. Malzeme Ä°htiyaç Planı:…………………………………….. ………………………………… 10

2.4.3. Ayrıntılı Ãœretim Planı :…………………………………………. ……………………………. 10

BÖLÃœM 3. Ä°LAÇ Ä°MALATI VE ENDÃœSTRÄ°SÄ°…………………………………. ……………….. 12

BÖLÃœM 4. TEZÄ°LAÇ Ä°LAÇ FABRÄ°KASI………………………………….. ……………………. 15

BÖLÜM 5. KARAR DESTEK SİSTEMLERİ, YAPAY ZEKA VE UZMAN SİSTEMLER 19

5.1. Karar Destek Sistemleri…………………………………. …………………………………….. 19

5.2. Yapay Zeka………………………………………. ………………………………………….. ……….. 20

5.2.1 Yapay zekanın geliÅŸim süreci…………………………………….. ………………………… 21

5.2.2. Yapay zekaya farklı yaklaşımlar………………………………… ………………………… 25

5.2.2.1. Matematiksel yaklaşım…………………………………… ……………………………. 25

5.2.2.2. Fiziksel yaklaşım…………………………………… …………………………………….. 28

5.2.2.3. Psikolojik yaklaşım…………………………………… …………………………………. 31

5.2.2.4. Felsefi yaklaşım…………………………………… ……………………………………… 33

5.2.2.4.1. Turing makinesi ve turing testi……………………………………… ………… 33

5.2.2.4.2. Çin odası deneyi…………………………………….. ……………………………… 34

5.2.2.4.3. Bilgi, bilinç ve yapay zeka………………………………………. ………………. 35

5.2.2.5. Yönetim bilimleri ve yapay zeka teknikleri…………………………………. ….. 37

5.2.2.5.1. Bilgisayar bilimleri………………………………….. ……………………………… 38

5.2.2.5.2. Robotik……………………………………. ………………………………………….. . 38

5.2.2.5.3. DoÄŸal arabirimler………………………………… …………………………………. 41

5.2.2.5.4. Sinirsel aÄŸlar……………………………………… ………………………………….. 42

5.2.2.5.5. Bulanık mantık…………………………………….. ……………………………….. 44

5.2.2.5.6. Genetik algoritmalar……………………………….. ……………………………… 47

5.2.2.5.7. Sanal gerçeklik………………………………….. ………………………………….. 47

5.3. Uzman Sistemler ve Uygulamaları……………………………….. ………………………… 50

5.3.1. Uzman sistemlerin yapısı…………………………………….. …………………………….. 52

5.3.2. Uzman sistemlerin sınıflandırılması…………………………… ………………………… 58

5.3.2. Uzman sistem geliÅŸtirme aÅŸamaları………………………………….. …………………. 59

5.3.1. Uzman sistemlerin tıpta uygulamaları……………………………….. …………………. 63

5.3.2. Uzman sistemlerin farmöstatikte uygulamaları……………………………….. ……. 68

5.3.2.1. Cadila sistemi:…………………………………… ……………………………………….. 69

5.3.2.2. Galenical geliÅŸtirme sistemi, Heidelberg:………………………………… …….. 70

5.3.2.3. Capsugel sistemi:…………………………………… …………………………………… 70

5.3.2.4. Sanofi sistemi:…………………………………… ………………………………………… 71

5.3.2.5. Zeneca sistemi:…………………………………… ………………………………………. 71

5.3.2.6. Boots sistemi:…………………………………… ………………………………………… 72

BÖLÃœM 6. BÄ°R Ä°LAÇ FABRÄ°KASINDA UZMAN SÄ°STEM TASARIMI…………….. 73

6.1. Veri ve Bilgi Tabanları………………………………….. ………………………………………. 73

6.1.1.Ãœretim planlama veri ve bilgi tabanı…………………………………….. ………………. 74

6.1.2.Proses kontrol veri ve bilgi tabanı…………………………………….. ………………… 75

6.2. Ãœretim Planı:…………………………………….. ………………………………………….. ……… 76

Kural 2 : Ãœretim miktarı belirleme_2………………………………… …………… 76

5.3. Proses Kontrol……………………………………. ………………………………………….. …. 78

BÖLÃœM 7. UYGULAMA PROGRAMI…………………………………… ………………………… 84

7.1. Uygulama Programın Menü Yapısı…………………………………….. …………………… 84

BÖLÃœM 8. SONUÇ ve ÖNERÄ°LER…………………………………… ………………………….. 102

KAYNAKLAR………………………………….. ………………………………………….. ………………. 104

EKLER……………………………………… ………………………………………….. …………………….. 107

EK 1. Uygulama programı…………………………………… ……………………………………… 107

EK 2. Programın akış ÅŸeması (Malzemem stok giriÅŸi)………………………………….. 151

EK 3. Programın akış ÅŸeması (Mamul stok giriÅŸi)……………………………………. …. 152

EK 4. Programın akış ÅŸeması (Ãœrün aÄŸacı görüntüleme)……………………………… 153

EK 5. Programın akış ÅŸeması (Ãœretim planı)…………………………………….. …………. 154

EK 6. Program akış ÅŸeması (proses kontrol)…………………………………… ………… 155

ÅžEKÄ°LLER LÄ°STESÄ°

Åžekil 1. Tablet, Film Tablet ve Süspansiyon tipi ürünlerin akış ÅŸeması……………………………. 18

Åžekil 2. Aramis, Porthos ve Athos adlı üç robot……………………………………… ……………….. 39

Åžekil 3. ATÄ°LLA adlı robot……………………………………… ………………………………………….. 40

Åžekil 4. Uzman Sistemlerin Yapısı…………………………………….. …………………………………… 53

Åžekil 5. Belirli bir problem alanında, kural-tabanlı bir uzman sistemin yapısı [13]……………… 58

Åžekil 6. Uzman sistem geliÅŸtirmenin aÅŸamaları………………………………….. ………………………. 62

Åžekil 7. MYCIN’ in organizasyon yapısı [13]………………………………………….. ………………. 64

Åžekil 8. Genel veriler menüsü…………………………………….. …………………………………………. 84

Åžekil 9. Malzeme stok giriÅŸ ekranı…………………………………….. …………………………………… 85

Åžekil 10.Mamul stok giriÅŸi ekranı…………………………………….. ……………………………………. 86

Åžekil 11. Mamul ve malzeme stoku görüntüleme ekranı…………………………………….. ………. 87

Åžekil 12. Ãœrün aÄŸaçları ekranı…………………………………….. ………………………………………… 88

Åžekil 13. Standart üretim süreleri ekranı…………………………………….. …………………………… 89

Åžekil 14. Ãœretim planı ekranında stok miktarı ve ÅŸarj boyu………………………………………. …. 90

Åžekil 15. Ãœretim planı ekranında üretim miktarları ve dönem sonu stokları……………………… 90

Åžekil 16. Proses kontrol menüleri…………………………………… ……………………………………… 91

Åžekil 17. Granülasyon menüsü ekranı…………………………………….. ………………………………. 92

Åžekil 18. Granülasyon baÅŸlangıç mesajı…………………………………….. ……………………………. 92

Åžekil 19. Eleme önerisi……………………………………. ………………………………………….. ……… 93

Åžekil 20. Granül neminin durumuna göre yapılan öneri……………………………………… ……….. 93

Åžekil 21. Granül miktar tayinine göre yapılan öneri……………………………………… …………….. 93

Åžekil 22. Elektrostatik olaylara karşılık yapılan öneri 1…………………………………………. ……. 94

Åžekil 23. Elektrostatik olaylara karşılık yapılan öneri 2…………………………………………. ……. 94

Åžekil 24. Tablet baskı menü ekranı…………………………………….. …………………………………. 95

Åžekil 25. Tablet ağırlığı önerisi……………………………………. ………………………………………… 95

Åžekil 26. Tablet sertliÄŸi önerisi……………………………………. ………………………………………… 96

Åžekil 27. Tablet baskı örnek ekranı…………………………………….. …………………………………. 96

Åžekil 28. Tablet dağılmasına karşılık yapılan öneri……………………………………… ……………… 97

Åžekil 29. Tablet görünümü sorununa karşılık yapılan öneri……………………………………… …… 97

Åžekil 30. Tablet görünümünde lekelere karşılık yapılan öneri……………………………………… .. 98

Åžekil 31. Tablet baskı homojenitesinin önerisi……………………………………. …………………….. 98

Åžekil 32. Film kaplama mesünün ekranı…………………………………….. ……………………………. 99

Åžekil 33. Toz dolum menüsünün ekranı…………………………………….. ………………………….. 100

Åžekil 34. Film kaplama/Toz dolum menüsü uyarısı……………………………………. …………….. 100

Åžekil 35. Ambalaj menüsünün ekranı…………………………………….. …………………………….. 101

TABLOLAR LÄ°STESÄ°

Tablo 1. Ä°ngiliz kimya endüstrisinin sektörleri (1992)…………………………………….. ………………………………………….. . 3

ÖZET

Anahtar kelimeler: Uzman sistem, Farmasotik prosesler, Üretim planlama, Tıbbi teşhisler, Ürün formülasyonu, İlaç.

Ä°nsan zekasını ve becerisini her alanda yakalama isteÄŸi araÅŸtırmaları bu alana yoÄŸunlaÅŸtırmıştır. Günümüzde, Yapay Zeka yöntemleri ile çözülmüş bir çok gerçek dünya problemi ve Yapay Zeka’ nın bir çok ticari uygulaması vardır. Bu çalışmada, Yapay Zeka’nın en yaygın dalı, Uzman Sistem’ ler ve tıp ile farmasötikte uygulamalarından bahsedilmiÅŸtir. Buna ilave olarak, farmasotik prosesler için Delphi ‘de geliÅŸtirilmiÅŸ basit ve küçük bir Uzman Sistemin tasarımı ve bilgisayar programı da anlatılmıştır. Bu çalışmanın amacı Uzman Sistem’ lere dikkati çekmek ve bu metodu kullanarak farmasötik proseslerin verimliliÄŸini arttırma olasılığını göstermektir.

SUMMARY

Keywords : Expert system, Pharmaceutical processes, Production planning, Medicine diagnosis, Product formulation, Drug.

We always need expert experience, intelligence and ability to solve problem in every area. This necessity makes studies to concentrate about obtaining human experience. Today, there are many real-world problems that are being solved by Artificial Intelligence and many commercial application of Artificial Intelligence. In this study, Expert System that is the most popular branch of Artificial Intelligence and its application in pharmaceutical and medicine is considered. In addition of this, the design and programming of a little and simple expert system developed for pharmaceutical processes has been described. This program is written in Delphi 3. The goal of this study is to pay attention to Expert Systems and to show by using to these methods the increasing possibility of productivity of the pharmaceutical processes.

BÖLÜM 1. GİRİŞ

Yapay Zeka, insanın düşünme yapısını anlamak ve bunun benzerini ortaya çıkaracak bilgisayar işlemlerini geliştirmeye çalışmak olarak tanımlanır. Yani programlanmış bir bilgisayarın düşünme girişimidir. Daha geniş bir tanıma göre ise, yapay zeka, bilgi edinme, algılama, görme, düşünme ve karar verme gibi insan zekasına özgü kapasitelerle donatılmış bilgisayarlardır [1].

Yapay Zeka çok geniÅŸ bir kavram olup verilen bir problemi insanın yaptığı gibi yapabilen bilgisayar sistemi ve/veya bilgisayar programına denmektedir. Yapay Zeka, bilgisayar bilimlerinin bir alt dalıdır ve inceleme sahası insanların birbirlerinde zeki olarak gördükleri davranışlara sahip bilgisayar sistemlerinin ve programlarının tasarlanması ile ilgilidir. Yapay Zeka’nın çaÄŸdaÅŸ bir bilim dalı olarak geliÅŸmesi, 1956 yılında C. Shannon, M.Minsky ve J. McCarthy’nin çabaları ve katkıları ile baÅŸlamıştır. Günümüzde Yapay Zeka hızla geliÅŸmekte olup birçok dallara ayrılmaktadır. Bu dallardan robotik, sinir aÄŸları, uzman sistemleri vs. göstermek mümkündür. Bunlardan baÅŸka bulanık mantık teorisi, genetik algoritmalar ve diÄŸer yöntemlerden de Yapay Zeka incelemelerinde ve uygulamalarında geniÅŸ kullanılmaktadır.

Son yıllarda Yapay Zeka yöntemlerinin geleneksel uygulama alanları hayli geniÅŸlemiÅŸ, ilaç ve tıp gibi özel alanlarda da bu yöntemlerden kullanılmaya baÅŸlanmıştır. Bu çalışmanın amacı önce Yapay Zeka’ da uygulanan bazı yöntemleri kısaca anlatmak, sonra ise uzman sistemlerin ilaç ve kimyada kullanım örneklerini vererek, bu faydalı ve modern inceleme ve uygulama yöntemlerini faydasını bir uygulama yardımıyla ortaya koymaktır.

BÖLÜM 2. ÜRETİM SİSTEMLERİ ve GENEL ÜRETİM PLANLAMA SÜRECİ

2.1. Sürekli Üretim Sistemi

Eldeki makine ve tesislerin yalnız belirli bir mamule tahsis edilmesi ile yapılan üretimdir. Ana özelliği ürün akışı (ürünün hareket halinde olması) ve tesislerin üretilecek ürüne göre tasarlanmasıdır. Söz konusu mamulün talep düzeyi ve üretim miktarları çok yüksektir. Ayrıca talep süreklidir ve de sipariş tipi üretimde olduğu kadar değişken değildir.

Seri üretimde , sistemin başlangıç noktasından başlayan hammadde, yarı mamul ve parça gibi girdiler işlem birimlerinden geçer ve son ürün haline dönüşerek sistemden çıkarlar [2].

Bu tip üretimde ana sorun şunlardır:

·Sürekli üretim için iyi dengelenmiş bir üretim hattı tasarımı yapmak,

·Hat üzerindeki tezgahların güvenirliliği ve bakım-onarımı sorularına cevap bulmak,

·Hammadde ve yarı mamul ihtiyacını zamanında sağlamak,

·Ürün tasarımı çalışmalarını etkin bir düzeyde sürdürmek,

·Ürün hattının düzgün işleyişini sağlayacak şekilde ara stok düzeylerini tespit etmek.

Seri üretim, akışık ve kesikli seri üretim olmak üzere ikiye ayrılır. Akışık kitle üretiminde işlenen hammadde ve ürünler doğal yapıları itibariyle kendiliğinden akarlar. Çimento, şeker, petrokimya ve gıda maddeleri üretimi bu üretimin en önemli örnekleridir. Kesikli seri üretim, birim ürün akış hattı tipi üretim olarak da bilinir. Motorlu taşıt montaj hatları bu üretim tipinin en güzel örnekleridir. Bu üretim sistemlerinde ürün, tek tek birimler halinde, birbirini takip eden iş istasyonlarındaki gerekli işlemlerin yapılmasıyla oluşur. Tesislerin, üretilecek ürünün özelliklerine göre tasarlandığı bu sistemler teknolojik açıdan en gelişmiş üretim tipini oluşturur [3].

İki grup arasındaki önemli fark söyle belirlenebilir. Kesikli üretiminde bir mamulden çok büyük miktarlarda ve uzun sürede imal edilebilir. Fakat gerektiğinde makine , yerleşme düzeni, tertibat, kalıp vs. de bazı değişiklikler yapmak suretiyle başka tip mamulün üretimine geçme olasılığı vardır. Akış veya proses üretiminde makine ve tesisler yalnız bir cins mamulü üretecek şekilde dizayn edilmiş ve yerleştirilmiştir. Aynı yerde başka bir mamulü üretmek ya çok pahalıdır veya olanaksızdır.

Sürekli üretimde Üretim Planlama ve Kontrol faaliyetleri parti üretimine kıyasla çok daha basit ve az yoğundur [2].

2.2. Kimyasal Süreçlerin ve Kimyasal Süreç Endüstrisinin Genel Özellikleri

Kimyasal endüstriler, imalat endüstrilerinin en büyük olmasa da merkezi bir parçasıdır. Kimyasal endüstriler içinde sektörlerin oranları Tablo1.’de görülebilmektedir [4].

% Oran Farmasotikler

37 Özel kimyasal ürünler_ endüstriyel/tarımsal kullanılan

20 Organikler

10 Sabunlar ve temizlik malzemeleri

10 Sentetik reçineler, plastikler ve kauçuk

7 Boyalar, cilalar ve yazıcı mürekkepleri

5 Boya maddeleri

3 Ä°norganikler

4 Özel kimyasal ürünler_ev/ofis için kullanılan

3 Gübreler

1

Tablo 1. İngiliz kimya endüstrisinin sektörleri (1992)

(Büyüme değeri eklenmiştir).

Başlangıçta pek çok kimyasal madde süreksiz olarak üretilmiş, fakat pazar isteklerinin artması üzerine, sürekli üretime geçilmiştir. Bu değişimin en önemli sebebi, ürünün birim miktarı içi, yapılan gider (masraf) düşüşü olmuştur. Üretkenliğin hızlı bir şekilde yükselişi sonunda, kimyasal proses endüstrileri, teknolojik değişmenin bir sonucu olarak, çok karmaşık bir yapıya sahip oldular [5].

Purdue Ãœniversitesinden Dr. Theodore J.Williams “Systems Engineering for the Proses Industries” adlı kitabında, “Gün geçtikçe aha fazla mühendis, kimyasal maddeler üreten bir fabrikanın, tasarlanmış operasyon ve proseslerden ibaret olmadığını anlamaktadır. Bir fabrikada bulunan her bir ünite, açıkça görünen ve görünmesi güç olan bir ÅŸekilde, diÄŸerlerini etkiler” demektedir [6].

Kimyasal endüstriler, elektronik ve mühendislik alanlarındaki ilerlemelerden kazanılan avantajlarla yüksek teknolojili bir endüstri olmuştur. Bu nedenle, bilgisayarların kullanımı son derece geniş alana yayılmıştır : kimyasal fabrikaların otomatik kontrollerinden analitik aletlerin yeteneğini otomatikleştirmek ve/veya genişletmeye kadar [4].

Özellikle büyük kapasitelerde üretim yapan kuruluşlarda, süreksiz üretimden sürekli üretime geçiş eğilimi, gün geçtikçe artmaktadır. Böyle bir kimyasal üretimin enstrümentasyonu, sadece temperatör, basınç ve hacim gibi proses değişkenlerinin kaydedilmesinden ibaret olmayıp, belirlenmiş standartlardan sapmaların kontrol edilmesi ve sapmaların otomatik olarak düzeltilmesini de kapsar. Belirli bazı kimyasal üretimlerin, özelikle sürekli olanların, zaman ve işçilik yönünden ekonomi sağlayan, modern kompüterlerle kontrol edilmeleri, gün geçtikçe artmaktadır. Ayrıca süreksiz işlemler, yavaş reaksiyonlar için, sürekli ve dengeli durumdaki işlemlere oranla, optimum verim sağlamaya daha yatkındır. Bir de, daha kolay kontrol edilebilirler [5].

Büyük kapasiteli ve sürekli üretimlerde, en önemli işlerden biri fabrikanın düzgün ve en iyi şartlarda çalışmasını sağlamaktır. Ürünlerini etkileyebilecek ekonomik ve kimyasal faktörleri aynı seviyede tutmaya devam etmek zorunluluğundadır. Bu şekildeki bir bakım ve gözetim altında enstrümentasyon (ölçme, kayıt ve kontrol cihazları ile donatım), çok önemli bir rol oynar. Kimyasal üretimin ufak kapasiteli olması veya sürekli işlemlerin uygulanamaması gibi durumlarda, sürekli fakat ardarda (kademeli) proses kullanılmalıdır. Bu durum, işçiler ve mühendisler üzerinde, daha fazla kontrolu gerektirir. Çünkü şartlar veya işlemler, çoğunlukla işin başından sonuna kadar değişir. Belirli prensipler altında ve çeşitli formülasyonların yardımı ile, belirli bir yer ve zaman için, pek çok proses arasından en iyisinin seçilmesi, uygun bir karar olur. Bu yol faydalıdır, fakat mühendis son analizlerini, tecrübeye dayanan yargının yardımı ile yapacak olursa, daha başarılı olur [5]. Bu amaçla kullanılacak bir Uzman Sistem ile işletme verimliliğinin ve etkinliğinin artacağı muhakkaktır.

Proses deÄŸiÅŸkenlerini ölçüp gösteren, yazan ve kontrol eden enstrumentasyon, modern kimyasal madde üretiminin hemen hemen en önemli karakteristiÄŸidir. Kimyasal madde üreten fabrikaların giderinin % 15’ine kadar ulaşır. Sürekli üretimin çoÄŸalması, işçilik ve kontrol giderlerinin artması, her tip kontrol cihazı ve bilgisayarın kolaylıkla bulunabilmesi, enstrumentasyonu en yüksek noktaya çıkarmıştır [5].

George R.Marr “Duyarlı reaksiyonlar, yeni donatım düzenlemeleri veya alışılmamış karmaşık kontrol ÅŸemaları, sistemi o kadar karmaşık bir ÅŸekilde gösterirler ki, baÅŸlama anında veya dengeli halden uzaklaÅŸma durumunda, proses davranışını anlamak veya hesaplamak, insan beyni için mümkün deÄŸildir. Mühendis tarafından programlanabilen bilgisayarın kolaylığı, diferansiyel eÅŸitliklerin çözümündeki hız ve doÄŸruluk, proses davranışının yapısını kavrama, kimyasal proses endüstrilerinde analog bilgisayar baÅŸarısının üç önemli nedenini oluÅŸturur” demektedir. Kontrolun bu ÅŸekilde, bölümlere ayrılması kendisinin bir özelliÄŸidir, fakat matematiÄŸin daha iyi uygulanması ve optimizasyon kontrollerinin kullanılabilirliÄŸi, hızla büyümesine neden olmaktadır [5].

Kimyasal kontrol, fabrika iÅŸlemlerinde üç yerde yapılır: (1) fabrikaya gelen hammadde analizi; (2) üretim esnasında reaksiyon ürünlerinin analizi, bir proses kontrol olarak adlandırılır ve (3) fabrikayı terkeden bitirilmiÅŸ ürünün analizi. Kimyasal madde üreticisi, sadece satınalma olduÄŸu hammaddelerin karakterlerini bilmekle yetinmeyip; hazırlamış olduÄŸu ürünlerde, yabancı maddenin ya hiç bulunmaması veya çok az bulunmasına dikkat etmelidir. Kimyasal proses endüstrilerinde kullanılan hammaddelerin % 90’nından fazlası, kimyasal analizi esas alınarak pazarlanır [5].

Kimyasal maddeler üreten bir fabrika, genel bir kural olarak vasıflı işçi ve usta gerektirir. Yıllar ilerledikçe, kimya endüstrisi kontrol cihazlarının kullanımı ve cihazlarının daha karmaşık yapılması sebebiyle, daha fazla kalifiye teknisyene gereksinme duymaktadır [5].

Kimyasal proses endüstrisinin önemli karakteristiklerinin bazıları değişik işlemler, yeni hammaddeler, yeni ürünler ve yeni pazarlardır. Araştırma, bu değişmeleri yaratır ve onlardan faydalanır. İleriye dönük bu incelemeler veya araştırmalar yapılmazsa kuruluş rakip kuruluşların gerisinde kalır [5].

Kimya endüstrisinin farmasotik sektörü tarafında üretilen, hayatımızı koruyan ve tedavi eden tıp ve ilaçlara da önemli bir yer tutar. Farmasotik üretim sektörü, gittikçe artan yaşama beklentisi ile 20. yüzyıl süresince önemli bir katkı kazanmıştır.

Farmasotik endüstrisi, üretim proseslerinde kimyasal proses endüstrilerinin diğer bölümlerinden daha karmaşık ve daha çeşitli aşamaları uygulamaktadır. Bir çok kimyasal yapıların karmaşıklığının insanların hastalıklarının karmaşıklığı ve farmasotik endüstrilerinin tedavi etmek için tasarlandığı hayvan bedenlerinin karmaşıklığı ile ilişkili olabilir [7].

2.3.Genel Üretim Planlama Süreci

Üretim planlaması gelecekteki imalat faaliyetlerinin veya miktarlarının düzeylerini ve limitlerini belirleyen fonksiyon olarak tanımlanabilir. Planlama, üretilecek ürün ve üretim kaynakları hakkındaki verilerin analizi ile başlar. Üretim sistemlerinin faaliyet yoğunluğu ve karmaşıklığı, işletme içi faaliyetlerin koordinasyon zorluğu, tüketici kütlesinin genişlemesi ve isteklerinin değişik olması, tedarik ve dağıtım faaliyetlerinin geniş bir alana yayılması, hizmet,kalite ve fiyat rekabetinin yoğunlaşması, işletmenin ekonomik düzeyde çalışmasını sağlamak için malzeme, makine zamanı ve iş gücü kayıplarının minimum düzeye indirilme zorunluluğu gibi nedenlerden üretim planlama kaçınılmaz olarak gereklidir.

Üretim planlamasının amacı, belirlenen üretim hedeflerine ulaşabilmek ya da mevcut satış imkanlarından faydalanabilmek için kaynakların en iyi (optimal) kullanımını tespit etmektir.

Üretim planlamasının üç düzeyi vardır: Uzun dönem, orta dönem ve kısa dönem. Uzun dönem bir ile beş yıllık, orta dönem ise bir ay ile bir yıllık (ana planlama) ve kısa dönem bir haftalık (detaylı planlama) planlamadır. Uzun dönemli planlama sürecinde belirlenen, işletmenin genel politikası ve kaynak kısıtları çerçevesinde ana planlama çalışmaları yapılır. Bu çalışmalar sonunda hazırlanan orta dönemli ana üretim planı, global verileri kullanarak üretim kaynaklarını ürünler ve dönemler bazında kabaca dağıtır. Bu plan sonucu ortaya çıkan bilgiler daha sonra detaylı planlamada kullanılır. Böylece tezgah, işçi ve saat veya gün seviyesinde üretim kararları alınır.

Ana üretim planlaması, üretim hızının ve işgücü düzeyinin tespiti ve böylece tamamlanmış mal, stok düzeyinin ve talebi karşılamak üzere fazla mesai veya dışarıya iş verme ihtiyacının belirlenmesi ile ilgilenen orta dönem bir üretim planlamasıdır. Ana üretim planı kullanılarak malzeme ihtiyacı da belirlenir ve gerekli satın alma siparişleri verilir. Ana üretim planlarının hazırlanması için yapılacak işler şöyle sıralanabilir:

1.Üretim planının kapsayacağı zaman aralığı tespit edilir.

2.Stok politikaları belirlenir, ekonomik stok düzeyleri hesaplanır.

3.Talep tahminleri yapılır.

4.Plan dönemi başındaki ve sonundaki stok düzeyleri belirlenir.

5.Planlama dönemi içinde üretilmesi gereken miktar bulunur.

6.Üretilmesi istenen miktar dönem dilimlerine dağıtılır.

Bu şekilde hazırlanan üretim planında genel olarak şu bilgiler yer alır:

1.Üretilecek her ürünün üretim miktarı,

2.Her ürün için alternatif üretim süreçleri ve her üretim süreciyle üretilecek ürün miktarı,

3.Her bir departman, hat, makine vb. tarafından üretilecek ürün miktarı,

4.Ürünlerin hedeflenen envanter seviyeleri,

5.Fazla mesai, ilave vardiyalar, kullanılmayan kapasite vb.,

6.İşgücü seviyeleri,

7.Üretim sistemi içindeki alt sistemler arasındaki hareket edecek olan malzeme ve yarı mamul miktarı,

8.Yan üreticilerden, ne tip girdinin ne miktarlarda temin edileceğini belirleyen planlar,

9.Satın alınacak malzeme ihtiyaçları.

Operasyonların planlaması ana planın temelini oluşturur. Operasyon planlamasında üç karar alınır:

·Hangi operasyonların gerekli olduğunun belirlenmesi,

·Bu operasyonların hangi iş merkezlerinde yapılacağının belirlenmesi,

·Bu operasyonların sıralarının belirlenmesi.

Haftalık üretim planında verilen değerlere göre, her hafta içinde uygulanacak imalat programları düzenlenir. Bunun için, mamulü oluşturan parçalar ve işlenecek malzemeler tespit edildikten sonra iş istasyonlarında yapılması gereken işler ve süreleri belirlenir. İşçilerin günlük faaliyetlerini ayrıntılı olarak belirleyen iş emirleri bu programlardan yararlanarak hazırlanır. Bir üretim programının hazırlanması için izlenen yol şu aşamalardan oluşur:

1.Bilgi toplama:

a.İşlem sıraları, tezgahlar ve diğer araç gereç hakkında

b.Tahmin edilen veya hesaplanan zaman standartları.

2.Sistem kurulması:

a.Çalışma takviminin düzenlenmesi.

b.Programlama kurallarının belirlenmesi.

3.Programlama yönteminin seçimi:

a.İleri yönlü programlama

b.Geri yönlü programlama

4.Programın hazırlanması:

a.İşlem sürelerinin hesaplanması.

b.Üniteler arası geçiş sürelerinin eklenmesi.

c.Toleransların eklenmesi.

Üretim planı yapılırken işgücü seviyesi, üretim merkezlerinin kapasitesi, maliyet standartları ve yönetim politikaları dikkate alınır.

2.4. İLAÇ (PROSES) ENDÜSTRİSİ İÇİN ÜRETİM PLANLAMA SİSTEMİ

Genel üretim planlama sürecini tanımladıktan sonra ilaç endüstrisindeki üretim planlama sürecini inceleyelim.

Sabit parti büyüklüğü ile üretim yapan, mamul çeşitliliği fazlalığı ve talep dalgalanmaları nedeni ile stok bulundurma zorunluluğunda bir imalat işletme yapısına sahip olan ilaç sektöründe üretim planları önce dört aylık bir dönem için yapılır, daha sonra bu üretim planının ilk ayı bir haftalık üretim programı olarak detaylandırılır.

2.4.1. Ana Üretim Planı:

Ana üretim planı dört aylık dönem için şu şekilde yapılmaktadır:

1.Fabrikada üretilen ürünler için geçerli stok politikaları mevcuttur. Örneğin bazı mamullerden bir aylık satış planı kadar, bazı mamullerden bir buçuk aylık satış planını karşılayacak kadar, bazıları içinde iki aylık satış planını karşılayacak kadar stok tutulmaktadır.

2.Ana üretim planına esas teÅŸkil edecek satış tahminleri dört ayı kapsayacak ÅŸekilde Satış Departmanın’ dan gelmektedir.

3.Mamullerin stok düzeyleri her ayın sonunda raporlanmaktadır. Bu devir stok, stok politikası ve satış planları kullanılarak dönem sonun stokları tespit edilir.

4.Satış miktarları belli, mamul stoklarımız belli ve dönem sonu istediğimiz stok belli olunca üretim miktarı da belirlenmiş olmaktadır.

5.Üretilmesi istenen miktar işgücü, makine kapasiteleri ve malzeme ihtiyacı dikkate alınarak, parti büyüklüklerinin katları olacak şekilde dönem dilimlerine dağıtılır.

Bu işlemler sonucunda oluşturulan ana üretim planı bir mamulün üretim miktarlarını ve sonraki dört dönem sonunda oluşacak tahmini devir stoklarını göstermektedir. Ana üretim planı oluşturulduktan sonra belirlenen üretim miktarları kullanılarak malzeme ihtiyaç planı oluşturulur.

2.4.2. Malzeme İhtiyaç Planı:

Ana üretim planındaki üretim miktarları sisteme girilir ve malzeme ihtiyacı çalıştırılır. Sistem yapısında bulunan verileri (ürün ağaçları, malzeme stokları vb.) kullanarak malzeme ihtiyaçlarını belirler. Üretim planlama uzmanı bu miktarlar üzerinden çeşitli ıskarta miktarlarını, minimum sipariş miktarları ve sabit kap miktarlarını da dikkate alarak gerçek satınalma taleplerini oluşturur ve daha sonra bu miktarlar Satınalma Departmanı tarafından satın alma siparişine dönüştürülür.

Malzeme ihtiyacının dört ay önceden belirlenmesinde en temel neden hammaddelerin büyük çoÄŸunluÄŸu ile ambalaj malzemelerinin bir kısmının ithal olması ve dolayısıyla teminlerinin vakit almasıdır. Dört aylık malzeme ihtiyaç planı Satınalma’ nın da önünü daha rahat görmesini saÄŸlamaktadır.

İlaç endüstrisinde hammadde ve ambalaj malzemelerinde uyulması gereken bazı kurallar (Bioeşdeğerlik vb.) nedeniyle tedarikçi seçiminde esnek olunamaz.

2.4.3. Ayrıntılı Üretim Planı :

Ana üretim planında belirlenen üretim miktarları haftalar bazında detaylı olarak programlanır.

·Her bir üretim tipi için işlem sıraları, kullanılacak tezgahlar ve araç gereçler hakkında tüm bilgiler toplanır.

·Her bir ürünün standart üretim süreleri daha önce yapılan işlemlerle belirlenmiştir.

·Müşteri sipariÅŸleri satış departmanı tarafından kendi stoklarından karşılanabildiÄŸi kadar karşılandıktan sonra kalan miktar kadar Ãœretim Planlama’ dan talep edilir. EÄŸer hali hazırda bu mamulden yoksa daha sonra karşılanmak üzere bakiye olarak deÄŸerlendirilir. Ayrıntılı üretim planına baÅŸlarken bakiye listeleri dikkate alınarak mamullerin öncelik sıraları belirlenir.

·Olası satış talepleri ve mamul stokları değerlendirilerek üretilecek mamuller belirlenir.

·Ayrıntılı üretim planına konacak mamulün üretimi için gerekli malzeme stoklarının yeterli olup olmadığına bakılır. Eğer yeterli değilse eksik olan malzemenin geliş zamanına göre mamulün üretimi ertelenir ve Satınalma Departmanı ihtiyaç olduğu konusunda uyarılır.

·İşgücü ve makine kapasitelerinin yeterli olup olmadığına dikkat edilir.

·İlaç endüstrisinde prosesler arasında yarı mamul stoklama zamanı fazla uzun tutulamaz, bu nedenle daha önce üretilen bir yarı mamul öncelikli olarak ambalaja alınmalıdır. Örneğin bir tablet üretiminde granülasyon sonunda oluşan yarı mamul en fazla üç gün tablet basılmadan veya film kaplanmadan durabilir, aksi durumda yarı mamul bozulmaya başlar. Bundan dolayı bir mamul üretilmeye başlandığında vakit kaybetmeden ambalajlanmalıdır.

Bütün bu ÅŸartlar altında üretimler haftalık olarak planlanır. Haftalık üretim planı, tüm departmanları kapsar ve gün içinde departmanın ilgili bölümünde hangi ürünün kaçıncı partisinin kaç kiÅŸi kullanılarak üretileceÄŸi bilgilerini göstermektedir. Haftalık üretim planı önceki haftanın Cuma günü tüm departmanlara yazılı olarak duyurulur ve mamulün üretiminden birkaç gün önce “Ãœretim Emirleri” oluÅŸturulur. Ãœretim emirleri Farmasotik ve Ambalaj olmak üzere iki kısımdır. “Farmasotik Ãœretim Emri” nde sabit üretim miktarı için gerekli hammaddelerin miktarları, kontrol numarası bilgileri yer almaktadır. “Ambalaj Ãœretim Emri” nde ise mamulün ambalajlanmasında kullanılan ambalaj malzemelerinin miktarı ve kontrol numarası bilgileri yer almaktadır.

BÖLÜM 3. İLAÇ İMALATI VE ENDÜSTRİSİ

İlaç (Drug); satmak, satışa çıkarılmak veya kullanılması için önerilmek üzere imal edilen, insan ve hayvanlardaki hastalıkları tedavi, yatıştırma, koruma, tanı, teşhis veya anormal fiziksel durumları düzeltmek veya organik (fonksiyonların) işlevlerin düzeltilmesi ve işler hale getirilmesi amacı güden herhangi madde veya maddeler karışımıdır [8].

İlaçların keşfinde sosyal olayların rolü vardır. Bunların başında yerel veya genel harpler gelir. Penisilinin imalatının gerçekleştirilmesini II.dünya savaşı zorlamıştır. Birinci dünya savaşı da bir çok aşı, serum ve antiseptiklerin keşfine neden olmuştur. Esasen penisilinin kütle halinde elde edilmesi ilaç sanayiinde büyük bir devrim oluşturmuş ve artık reçete formülleri de eczanelerden fabrikalara geçerek hazır ilaç sanayiinin (Farmasotik Endüstri) doğmasına neden olmuştur. İlaç firmaları bu devrede birbiri ile yeni ilaç çıkarma ve bulma yönünden yarışa girmişlerdir. Bu çabalardan insanlık büyük yarar sağlamıştır [8].

Farmasotik Endüstri iki büyük grupta toplanmıştır [8] ;En büyük uğraşısını etken maddelerin üretilmesine ayıranlar.En büyük uğraşısı resmi standartlara uygun ve bilinen etken maddeleri müstahzar halinde imal edenler. Hastalıklarla mücadelede çevre sağlığı ve koruyucu hekimlik yanında yeni etken madde buluşları ve bunların topluma sunulmasının payı da büyük boyutlara ulaşmıştır [8].

Türkiye’de ilaç endüstrisi Cumhuriyet’ ten evvel hemen yok denecek kadar basit bir düzeyde idi. Ä°laçlar eczanelerde müstahzar haline getiriliyordu. Cumhuriyet’ ten sonra 1930 Türk Kodeksi’nin yayını ile ve ihtiyacın da artması sonucu evvela küçük laboratuarlar kurulmaya baÅŸlanmıştır. Ä°kinci dünya savaşından sonra ilaç sanayiimiz devletin ve yabancı kredilerin yardımı ile çok geliÅŸerek memleket ihtiyacını büyük oranda karşılar hale gelmiÅŸ ve ilaç imkan ve yeteneÄŸine de ulaÅŸmıştır .

İlaç İmalatı: İlaç haline sokmak için yapılan bütün formülasyon, şekillendirme, doldurma, ambalajlama ve etiketleme gibi tüm işlemlerdir. İlaç üretimi, etken (aktif) ve yardımcı hammaddelerin daha önce yapılan çalışmalar sonucu belirlenmiş formüle göre proseslerden geçirilerek insan kullanımına uygun hale getirilmesi olarak tanımlanabilir. İlaç imalatçısının amacı hastaya en yüksek kalitede ilaç sunmaktır. Hayat koruyup kurtaracak maddelerin imalatında ihmal ve dikkatsizlik affedilemez olduğu için ilaçlar bilimsel ve teknolojik geçerlikteki işlemlerle hazırlanmalıdır [8].

Sağlık organizasyonları ve FDA (Food and Drug Administration) gibi enstitülerce konulan standartların doğrultusunda üretim yapma gerekliliği olan ilaç sektörü için kritik unsurlardan birisi validasyondur. Validasyon (validation) yani geçerlilik veya imalatta geçerli işlemler, bir mamulün belirlenmiş (designed) işlemlerle güvenilir bir şekilde imal edileceğini gösteren ve en yeni bilimsel düzeydeki resmi bir program demektir. Validasyon, aynı üretim şartlarında yapılan üretimden aynı kalitede ürün elde edileceğinin garanti edilmesidir. İlaç imalatında yapılan validasyon çalışmaları sonunda bir mamul için en uygun şarj boyu (parti büyüklüğü) belirlenir ve bu miktar mamulün her üretimi için sabittir. Bu nedenle ilaç imalatında partiler halinde imalat yapılmaktadır. Dolayısıyla stoka üretim yapmak kaçınılmazdır.

Geçerlik her imalat şekli için o işlemlerle uğraşan bir ekip tarafından temin edilir. Fabrikalarda genellikle iyi imalat yöntemleri dört ana işleme dayanır.

İmalat işlemlerinin dikkatli ve detaylı bir dökümantasyonun yapılması.Her seri imalatın her safhasında kontrolüDepoya veya satışa müsaade edilmeden evvel seriye ait bütün doküman ve verilerin gözden geçirilmesiİmalatta yapılacak en ufak bir değişikliğin dahi sorumlular tarafından onaylanmış olması. Verilen bir zaman süreci (cycle) içerisinde imal edilmiş olan herhangi bir ilacın bütün kütlesine seri, kazan veya batch denir.

İlaç imalatında kullanılan, etken veya etken olmayan, işlemler esnasında değişen veya değişmeden kalan bütün maddelere ilkel maddeler (başlangıç maddeleri) denir. Başlangıç maddelerinin fabrikaya girebilmesi için bir sicil kartı veya defterleri olmalıdır. Bu defterde maddenin menşei (orjini), geldiği tarih, ilk analiz tarihi ve sonuçları, imalata gönderildiği tarih, ne için kullanılacağı yazılmalıdır. Bu sicil kartının bir kopyasının kalite kontrol departmanında bulunması gerekmektedir. Fabrikaya ilk gelen başlangıç maddesi veya ambalaj malzemesi kalite kontrol departmanın kontrolüne alınır (karantinaya alınır) ve kabul verilmeden kullanılamaz. Hammaddeler için bu bir ile iki hafta arasında değişirken, ambalaj malzemesinde bir iki gün arasında değişmektedir [8].

Her ilaç için SaÄŸlık Bakanlığı onaylı belirli bir imalat ÅŸekli ve hammadde kullanım miktarları vardır (bu miktarlar bir ÅŸarj için belirlenmiÅŸtir), bunlar firma içinde “reçete” olarak ifade edilir. Bir mamul üretilmek istendiÄŸi zaman gerekli hammaddeler belirlenen miktarlarda tartılarak hazırlanır ve imalata geçilir. Ä°laç imalatı iki kısımdır; birincisi ilacın üretilmesi ikincisi ise ambalajlanmasıdır.

BÖLÜM 4. TEZİLAÇ İLAÇ FABRİKASI

Yukarıda bahsettiğimiz Farmöstik Endüstrilerden ikinci gruba dahil olan firmamız resmi standartlara uygun olarak bilinen etken maddeleri kullanarak ilaç imal etmektedir.

·Üretim partiler halinde stoka yapılamaktadır. Prosese giren tüm malzemeler belirli karakteristik değerlerini içeren partiler halinde takip edilir. Validasyon çalışmaları sonucu da her bir mamul için optimum parti büyüklükleri belirlenir. Bu parti büyüklüklerine göre üretimde kullanılacak hammadde ve malzemelerin miktarları da sabittir.

·Bir mamule olan ihtiyaç miktarına veya üretim için gerekli olan hammadde ve malzeme miktarına göre ayarlama şansı olmadan aynı miktarın katları şeklinde üretim yapmak zorunluluğu vardır. Örneğin aylık satış rakamları ortalama 5000 adet olan bir mamulü 10,000 parti büyüklüğü ile üretmek zorunda olabilirsiniz. Dolayısıyla stoka üretim kaçınılmazdır.

·Satın alma sipariÅŸine karşılık fabrikaya gelen bir ambalaj malzemesine veya hammaddeye bir numara tayin edilir. Gelen hammadde ve ambalaj malzemesi “ Karantina” ya almaktadır ve Kalite Kontrol tarafından yapılan bazı analizler sonuçlanana kadar kullanılamamaktadır. Aktif hammaddelerde “potens” deÄŸeri kullanılmaktadır, bu deÄŸer bir hammaddenin belirli miktarından elde edilecek etkiyi ifade etmektedir. ÖrneÄŸin bir hammaddenin 92 kg’ dan saÄŸlayacağınız etkiyi elde etmek için 100 kg kullanmanız gerekiyorsa bu hammaddenin potensi %92 ‘dir.

·Bir ilaç firmasında bir ürünün izlenebilirliğinin sağlanması gereken en temel şarttır. Gerekli olduğu zaman ürün hakkında istenilen tüm bilgilere kolayca ulaşma zorunluluğu vardır. Bu nedenle bir ürünün bir partisinin üretileceği zaman üretim yılı, ayı bilgilerini de içinde bulunduran sıralı bir numara tayin edilir (Seri numarası = kontrol numarası = batch numarası), ürün sürekli bu numara ile takip edilmektedir. Ayrıca üretilecek mamulün bir yıl içinde kaçıncı kez üretileceğini gösteren bir başka numara daha tayin edilir (Şarj numarası = Mamulün parti sayısı).

·Üretimine kara verilen bir ürün için iÅŸ emri oluÅŸturulur ve bu “ Farmöstik Ä°ÅŸ Emri” ile “Ambalaj Ä°ÅŸ Emri” olmak üzere iki kısımdır. Ãœrün aÄŸaçları da bu ÅŸekilde iki aÅŸamalıdır. Farmöstik ürün aÄŸacında hammaddeler, ambalaj ürün aÄŸacında ambalaj malzemeleri yer almaktadır.

·İlaç firmasında ürünler üretim ÅŸekillerine göre Tablet, Film Tablet, Süspansiyon, Pomad ve Flakon ÅŸeklinde gruplanmaktadır. Biz uygulamamızda diÄŸerlerine göre daha sık üretilen Tablet, Film Tablet ve Süspansiyon tipinde üretimleri ve ürünleri ele aldık. Granülasyon: Hammaddelerin belirli miktarlarda, belirli proseslerle karıştırıldığı iÅŸlemdir. Bu iÅŸlem sonunda çıkan yarı mamule “bulk” adı verilmektedir. Bulktan alınan numuneye Kalite Kontrolün uyguladığı bazı analizlerin sonucuna baÄŸlı olarak sonraki aÅŸamaya geçilir.Tablet Baskı: Granülasyon sonunda oluÅŸan yarı mamul tablet baskı makinesinde belirli spesifikasyonlar altında tablet ÅŸekline getirilir. Tablet baskının baÅŸlangıcında alınan numunelere yapılan kontrollerin sonucuna göre bu spesifikasyonlar deÄŸiÅŸtirilerek en uygun ÅŸartlar saÄŸlanana kadar tekrar denenmektedir.Film Kaplama: Tablet ÅŸekline getirilen yarı mamulün üzeri daha önce hazırlanan bir solüsyon ile film kaplama makinesinde kaplanır. Bu iÅŸlemin sonucunda yapılan analizlerin sonucuna göre ambalajlama iÅŸlemine geçilir.Toz Dolum: EÄŸer ürün süspaniyon ise granülasyon sonunda ÅŸiÅŸelere doldurulur.Blisterleme: Tablet veya film tablet ürünleri bu aÅŸamada blisterlenir. f. Ambalajlama: Blisterlenen veya ÅŸiÅŸelenen yarı mamuller bu aÅŸamada kutulanır, shringlenir ve kolilenir.

·İlaç firmasında mevcut beş departman var; Solid, Likid, Pomad, Penisilin ve Sefalosporin departmanları.

·Satın alınarak tedarik edilen ambalaj malzemelerinin spesifikasyonlara uygun olup olmadığını belirlemek için zorunlu yapılması gereken kontroller vardır. Hammaddelerde kabul öncesi 5-15 gün olan analiz süreleri; her bir üretim prosesinden bir sonraki üretim prosesine geçerken 2-5 saatlik analiz süreleri; mamul tamamlandıktan sonrada 5-15 günlük satış onayı öncesi analizler süreleri mevcuttur.

·Bir ilaç firmasında ürünün fiyatı önemli ve etkili bir özelliktir. Sürekli fiyatında deÄŸiÅŸiklik olabilen ürünün satışı en son fiyat üzerinden yapılmalıdır ve bu nedenle bitmiÅŸ ürün üzerinde başı iÅŸlemlerle deÄŸiÅŸiklik yapılması gerekebilmektedir. Bunun dışında SSK’ ya satış yapabilmek için ürünün üzerine “SSK malıdır satılamaz” ibaresi basılması zorunludur ve bu satışlar için de ürüne iÅŸlem yapmak gerekmektedir. Ãœrün fiyatının durumuna göre (fiyatlı, fiyatsız, SSK) farklı stoklarda muhafaza edilmektedir.

·İlaç endüstrisinde karşılanamayan müşteri sipariÅŸleri daha sonra karşılanmak üzere geçerli kalır ve “bakiye” olarak deÄŸerlendirilir.

Şekil 1. Tablet, Film Tablet ve Süspansiyon tipi ürünlerin akış şeması.

BÖLÜM 5. KARAR DESTEK SİSTEMLERİ, YAPAY ZEKA VE UZMAN SİSTEMLER

5.1. Karar Destek Sistemleri

Karar destek sistemleri karşılıklı etkileşimli, esnek ve kolayca uyum sağlayan bilgisayar destekli bilgi sistemleridir. Özellikle belirli yönetim problemlerinin çözümlerine destek olmak için geliştirilmiştir. Verileri kullanır, kolay kullanıcı arabirimi sağlar ve karar vericinin kendi kavrayışına izin verir. Karar destek sistemi ayrıca modelleri kullanır (standart ve/veya müşteri-bazlı), değişken olmayan proseslerle kurulur (sıklıkla son kullanıcılar tarafından), karar verme prosesinin bütün aşamalarını destekler ve bilgi tabanı içerir. Karar destek sistemlerinin ana amaçları şunlardır [9]:

·Kompleks problemlerin çözüme destek yeteneği

·Değişen şartların sonucu olan beklenmedik durumlara için hızlı karşılık yanıt vermek.

·Birkaç stratejiyi farklı biçimler altında, hızla ve tarafsız olarak deneme yeteneği.

·Yeni kavramlar ve öğrenimler.

·Kolaylaştırılmış iletişim.

·Yönetim kontrol ve performansı.

·Maliyetlerin azaltılması.

·Tarafsız kararlar.

·Yöneticiye daha az zamanda ve/veya daha az çaba ile görevini yapmayı sağlayarak yönetsel verimliliği arttırır. Karar destek sistemi analiz, planlama ve uygulama için yöneticiye daha kaliteli zaman sağlar.

Karar destek sisteminin öğeleri şunlardır [9]:

·Veri Yönetimi : Veri yönetimi şartlar ile ilgili verileri içeren ve veri tabanı yönetim sistemleri olarak adlandırılan veri taba(ları)nı içerir.

·Model Yönetimi : Sistemin analitik yeteneğini ve uygun yazılım yönetimini sağlayan finansal, istatistik, yönetim bilimi veya diğer modeller gibi yazılım paketleridir.

·Haberleşme Alt Sistemi : Kullanıcı ara yüzünü sağlar, iletişim alt sistemidir.

·Bilgi Yönetimi : Bu işlevsel alt sistem diğer alt sistemler tarafında desteklenir veya bağımsızmış gibi davranır.

Bu öğeler karar destek sisteminin yazılım kısmını oluşturur.

5.2. Yapay Zeka

Bir çok uzman Yapay Zeka’ nın iki temel fikir ile ilgili olduÄŸu konusunda hem fikirler: Birinci, insanların düşünme prosesleri üzerine çalışmayı içerir (zekanın ne olduÄŸunu anlamak için). Ä°kinci, bu prosesleri makineler yoluyla ifade etmekle ilgilidir (makineler, robotlar,vb.).

Yapay Zeka, bir insan tarafından yapılacak bir davranışın, zeka olarak adlandırılabilecek, bir makine tarafından yapılandır. Winston ve Prendergast Yapay Zeka’ nın üç amacını listeler [9]:

1.Makineleri daha zeki yapmak.

2.Zekanın ne olduğunu anlamak.

3.Makineleri daha kullanışlı yapmak.

Yapay Zeka sembolik, algoritmik olmayan problem çözme teknikleri ile ilgili bilgisayar biliminin bir dalıdır.

Yapay Zeka yazılımı sembolik sunumları ve iÅŸlemleri temel alır. Yapay Zeka’ da sembol harf, kelime veya nesneler, prosesleri ve bunların iliÅŸkilerini sunmak için kullanılan sayılardır. Nesneler insanlar, ÅŸeyler, fikirler, öğeler, olaylar veya gerçeklerin durumları olabilir. Sembolleri kullanarak gerçekleri, öğeleri ve içlerindeki iliÅŸkileri ifade eden bir bilgi tabanı yaratmak mümkündür. Sonra, problemleri çözmek için öneri veya tavsiye yaratmak üzere sembolleri yöneten çeÅŸitli prosesler kullanılır [9].

Günümüzde Yapay Zeka birçok dallara ayrılmaktadır. Yapay Zeka’ ya esas olan dallar: uzman sistemler, bilgisayarla görme, tabii dil iÅŸleme, yapay sinir aÄŸları, robotik, bilgiyi elde etme ve sunma, kavram modelleme, öğretim vb.leridir. Bazen Yapay Zeka daha farklı bir ÅŸekilde bileÅŸenlere ayrılmaktadır. Bu dallarla birlikte diÄŸer bilim dallarında geliÅŸtirilmiÅŸ, fakat Yapay Zeka’da geniÅŸ kullanılan yöntemler de mevcuttur. Böyle yöntemler çoÄŸunlukla yardımcı rol oynayarak insan gibi düşünme sürecine daha kolay yaklaşım elde etmeye olanak tanımaktadırlar. Bunlara örnek olarak matematiÄŸin bir dalı olarak geliÅŸen bulanık mantık teorisini; biyoloji, özellikle genetikle ilgili olarak geliÅŸtirilmiÅŸ genetik algoritmalar son zamanlarda Yapay Zeka’ nın araÅŸtırma araçları arasında en çok yer kapsamaya baÅŸlamışlar. Bu çalışmada önce uzman sistemler, sonra yapay sinir aÄŸları, daha sonra bulanık mantık ve en son olarak ise genetik algoritmalar hakkında kısaca bilgiler verilecektir [9].

5.2.1 Yapay zekanın gelişim süreci

Yapay zeka konusundaki ilk çalışma McCulloch ve Pitts tarafından yapılmıştır. Bu araÅŸtırmacıların önerdiÄŸi, yapay sinir hücrelerini kullanan hesaplama modeli, önermeler mantığı, fizyoloji ve Turing’in hesaplama kuramına dayanıyordu. Her hangi bir hesaplanabilir fonksiyonun sinir hücrelerinden oluÅŸan aÄŸlarla hesaplanabileceÄŸini ve mantıksal “ve” ve “veya” iÅŸlemlerinin gerçekleÅŸtirilebileceÄŸini gösterdiler. Bu aÄŸ yapılarının uygun ÅŸekilde tanımlanmaları halinde öğrenme becerisi kazanabileceÄŸini de ileri sürdüler. Hebb, sinir hücreleri arasındaki baÄŸlantıların ÅŸiddetlerini deÄŸiÅŸtirmek için basit bir kural önerince, öğrenebilen yapay sinir aÄŸlarını gerçekleÅŸtirmek de olası hale gelmiÅŸtir [1].

1950’lerde Shannon ve Turing bilgisayarlar için satranç programları yazıyorlardı. Ä°lk yapay sinir ağı temelli bilgisayar SNARC, MIT’de Minsky ve Edmonds tarafından 1951’de yapıldı. Çalışmalarını Princeton Ãœniversitesi’nde sürdüren Mc Carthy, Minsky, Shannon ve Rochester’le birlikte 1956 yılında Dartmouth’da iki aylık bir workshop düzenledi. Bu toplantıda bir çok çalışmanın temelleri atılmakla birlikte, toplantının en önemli özelliÄŸi Mc Carthy tarafından önerilen Yapay zeka adının konmasıdır. Ä°lk kuram ispatlayan programlardan Logic Theorist (Mantık kuramcısı) burada Newell ve Simon tarafından tanıtılmıştır [10].

Daha sonra Newell ve Simon, “insan gibi düşünme” yaklaşımına göre üretilmiÅŸ ilk program olan General Problem Solver (Genel sorun çözücü) ‘ı geliÅŸtirmiÅŸlerdir. Simon, daha sonra fiziksel simge varsayımını ortaya atmış ve bu kuram, insandan bağımsız zeki sistemler yapma çalışmalarıyla uÄŸraÅŸanların hareket noktasını oluÅŸturmuÅŸtur [10].

Bundan sonraki yıllarda mantık temelli çalışmalar egemen olmuş ve programların başarımlarını göstermek için bir takım yapay sorunlar ve dünyalar kullanılmıştır. Daha sonraları bu sorunlar gerçek yaşamı hiçbir şekilde temsil etmeyen oyuncak dünyalar olmakla suçlanmış ve yapay zekanın yalnızca bu alanlarda başarılı olabileceği ve gerçek yaşamdaki sorunların çözümüne ölçeklenemeyeceği ileri sürülmüştür [1].

Geliştirilen programların gerçek sorunlarla karşılaşıldığında çok kötü bir başarım göstermesinin ardındaki temel neden, bu programların yalnızca sentaktik bir şekilde çalışıp konu ile ilgili bilgileri kullanmamasıydı. Bu dönemin en ünlü programlarından Weizenbaum tarafından geliştirilen Eliza, karşısındaki ile sohbet edebiliyor gibi görünmesine karşın, yalnızca karşısındaki insanın cümleleri üzerinde bazı işlemler yapıyordu. İlk makine çevirisi çalışmaları sırasında benzeri yaklaşımlar kullanılıp çok gülünç çevirilerle karşılaşılınca bu çalışmaların desteklenmesi durdurulmuştur [12].

Zeki davranışı üretmek için bu çalışmalarda kullanılan temel yapılardaki bazı önemli yetersizliklerin de ortaya konmasıyla bir çok araÅŸtırmacılar çalışmalarını durdurdular. Buna en temel örnek, sinir aÄŸları konusundaki çalışmaların Minsky ve Papert’in 1969’da yayınlanan Perceptrons adlı kitaplarında tek katmanlı algaçların bazı basit problemleri çözemeyeceÄŸini gösterip aynı kısırlığın çok katmanlı algaçlarda da beklenilmesi gerektiÄŸini söylemeleri ile bıçakla kesilmiÅŸ gibi durmasıdır [1].

Her sorunu çözecek genel amaçlı program yerine belirli bir uzmanlık alanındaki bilgiyle donatılmış programlar kullanma fikri yapay zeka alanında yeniden bir canlanmaya yol açtı. Kısa sürede uzman sistemler adı verilen bir metodoloji gelişti. Fakat burada çok sık rastlanan tipik bir durum, bir otomobilin tamiri için önerilerde bulunan uzman sistem programının otomobilin ne işe yaradığından haberi olmamasıydı [11].

İnsanların iletişimde kullandıkları Türkçe, İngilizce gibi doğal dilleri anlayan bilgisayarlar konusundaki çalışmalar bu sıralarda hızlanmaya başladı. Doğal dil anlayan programların dünya hakkında genel bilgiye sahip olması ve bu bilgiyi kullanabilmek için genel bir metodolojisi olması gerektiği belirtilmekteydi [12].

Uzman dizgelerin baÅŸarıları beraberinde ilk ticari uygulamaları da getirdi. Yapay zeka yavaÅŸ yavaÅŸ bir endüstri haline geliyordu. DEC tarafından kullanılan ve müşteri sipariÅŸlerine göre donanım seçimi yapan R1 adlı uzman sistem ÅŸirkete bir yılda 40 milyon dolarlık tasarruf saÄŸlamıştı. Birden diÄŸer ülkelerde yapay zekayı yeniden keÅŸfettiler ve araÅŸtırmalara büyük kaynaklar ayrılmaya baÅŸlandı. 1988’de yapay zeka endüstrisinin cirosu 2 milyar dolara ulaÅŸmıştı [12].

Bütün bu çalışmaların sonunda yapay zeka araştırmacıları iki guruba ayrıldılar. Bir gurup insan gibi düşünen sistemler yapmak için çalışırken, diğer gurup ise rasyonel karar verebilen sistemler üretmeyi amaçlamaktaydı. Aşağıda bu yaklaşımları kısaca inceleyeceğiz [11].

İnsan gibi düşünen sistemler:

İnsan gibi düşünen bir program üretmek için insanların nasıl düşündüğünü saptamak gerekir. Bu da psikolojik deneylerle yapılabilir. Yeterli sayıda deney yapıldıktan sonra elde edilen bilgilerle bir kuram oluşturulabilir. Daha sonra bu kurama dayanarak bilgisayar programı üretilebilir. Eğer programın giriş/çıkış ve zamanlama davranışı insanlarınkine eşse programın düzeneklerinden bazılarının insan beyninde de mevcut olabileceği söylenebilir.

İnsan gibi düşünen sistemler üretmek bilişsel bilimin araştırma alanına girmektedir. Bu çalışmalarda asıl amaç genellikle insanın düşünme süreçlerini çözümlemede bilgisayar modellerini bir araç olarak kullanmaktır.

Ä°nsan gibi davranan sistemler:

Yapay zeka araştırmacılarının baştan beri ulaşmak istediği ideal, insan gibi davranan sistemler üretmektir. Turing zeki davranışı, bir sorgulayıcıyı kandıracak kadar bütün bilişsel görevlerde insan düzeyinde başarım göstermek olarak tanımlamıştır. Bunu ölçmek için de Turing testi olarak bilinen bir test önermiştir. Turing testinde denek, sorgulayıcıyla bir terminal aracılığıyla haberleşir. Eğer sorgulayıcı, deneğin insan mı yoksa bir bilgisayar mı olduğunu anlayamazsa denek Turing testini geçmiş sayılır.

Turing, testini tanımlarken zeka için bir insanın fiziksel benzetiminin gereksiz olduğunu düşündüğü için sorgulayıcıyla bilgisayar arasında doğrudan fiziksel temastan söz etmekten kaçınmıştır. Burada vurgulanması gereken nokta, bilgisayarda zeki davranışı üreten sürecin insan beynindeki süreçlerin modellenmesiyle elde edilebileceği gibi tamamen başka prensiplerden de hareket edilerek üretilmesinin olası olmasıdır.

Rasyonel düşünen sistemler:

Bu sistemlerin temelinde mantık yer alır. Burada amaç çözülmesi istenen sorunu mantıksal bir gösterimle betimledikten sonra çıkarım kurallarını kullanarak çözümünü bulmaktır. Yapay Zeka’da çok önemli bir yer tutan mantıkçı gelenek zeki sistemler üretmek için bu çeÅŸit programlar üretmeyi amaçlamaktadır.

Bu yaklaşımı kullanarak gerçek sorunları çözmeye çalışınca iki önemli engel karşımıza çıkmaktadır. Mantık, formel bir dil kullanır. Gündelik yaşamdan kaynaklanan, çoğu kez de belirsizlik içeren bilgileri mantığın işleyebileceği bu dille göstermek hiç de kolay değildir. Bir başka güçlük de en ufak sorunların dışındaki sorunları çözerken kullanılması gerekecek bilgisayar kaynaklarının üstel olarak artmasıdır.

Rasyonel davranan sistemler:

Amaçlara ulaşmak için inançlarına uygun davranan sistemlere rasyonel denir. Bir ajan algılayan ve harekette bulunan bir şeydir. Bu yaklaşımda yapay zeka, rasyonel ajanların incelenmesi ve oluşturulması olarak tanımlanmaktadır. Rasyonel bir ajan olmak için gerekli koşullardan biri de doğru çıkarımlar yapabilmek ve bu çıkarımların sonuçlarına göre harekete geçmektir. Ancak, yalnızca doğru çıkarım yapabilmek yeterli değildir. Çünkü bazı durumlarda doğruluğu ispatlanmış bir çözüm olmadığı halde gene de bir şey yapmak gerekebilir. Bunun yanında çıkarımdan kaynaklanmayan bazı rasyonel davranışlar da vardır. Örneğin, sıcak bir şeye değince insanın elini çekmesi bir refleks harekettir ve uzun düşünce süreçlerine girmeden yapılır.

Bu yüzden yapay zekayı rasyonel ajan tasarımı olarak gören araÅŸtırmacılar, iki avantaj öne sürerler. Birincisi “düşünce yasaları” yaklaşımından daha genel olması, ikincisi ise bilimsel geliÅŸtirme yöntemlerinin uygulanmasına daha uygun olmasıdır.

Şimdi ise farklı disiplinler açısından yapay zeka yaklaşımları anlatılacaktır.

5.2.2. Yapay zekaya farklı yaklaşımlar

Mevcut Yapay Zeka yaklaşımlarını şu başlıklar altında ifade edebilir [10,11];

5.2.2.1. Matematiksel yaklaşım

<